Roquin als zentraler Regulator microRNA-vermittelter kardioprotektiver Signalwege

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen weltweit die häufigste Todesursache dar und manifestieren sich im Rahmen des akuten Koronarsyndroms häufig als Myokardinfarkt. Trotz erfolgreicher Wiedereröffnung des Koronargefäßes führt die Reperfusion nicht selten zur Ausweitung der myokardialen Zellschädigung, dem sogenannten Reperfusionsschaden. Die Identifikation neuer therapeutischer Ansatzpunkte, die kardioprotektive Signalwege stabilisieren und den Reperfusionsschaden begrenzen, stellt daher ein zentrales Ziel der kardiovaskulären Forschung dar. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle des RNA-bindenden Proteins Roquin im kardiovaskulären System zu untersuchen und miRNA-abhängige Regulationsmechanismen zu identifizieren, die zur Stabilisierung kardioprotektiver Signalwege beitragen. Erstmals konnte gezeigt werden, dass die Isoformen Roquin-1 (RC3H1) und Roquin-2 (RC3H2) im Myokard exprimiert und durch hypoxische bzw. ischämische Stimuli signifikant herabreguliert werden. Die Befunde weisen darauf hin, dass Roquin ein zentraler Bestandteil der molekularen Stressantwort des Myokards im Kontext von Ischämie und Reperfusion ist. Darüber hinaus konnten zwei miRNA-abhängige Regulationsachsen identifiziert werden. Die „Roquin-2 – miR-23b-5p – ZBTB20-Achse“ zeigt, dass eine verminderte Roquin-2-Expression mit einer Hochregulation von miR-23b-5p und einer nachfolgenden Hemmung des Transkriptionsfaktors ZBTB20 einhergeht, was mit einer eingeschränkten kardialen Funktion und maladaptivem postischämischem Remodeling assoziiert ist. Als zweite Achse wurde die „Roquin-1 – miR-135a-5p – PI3K/AKT-Kaskade“ identifiziert. Die hypoxieinduzierte Reduktion von Roquin-1 führt zu einer gesteigerten miR-135a-5p-Expression und zur Hemmung des zentralen kardioprotektiven PI3K/AKT-Signalwegs. Die Inhibition von miR-135a-5p stabilisiert unter hypoxischen Bedingungen die Zellviabilität, reduziert die Apoptose und erhält die mitochondriale Funktion. Die vorliegenden Befunde erweitern das Verständnis der post-transkriptionellen Regulation kardioprotektiver Signalwege im Myokard und identifizieren Roquin erstmals als wichtigen Regulator miRNA-abhängiger Signalachsen im Herzen. Damit liefert die Arbeit eine wichtige Grundlage für zukünftige translationale Ansätze zur Verbesserung der Myokardprotektion nach ischämischen Ereignissen.