Chromosome 6q deletion in precursor T-cell lymphoblastic lymphoma and leukemia of childhood and adolescence

Abstract

Precursor T lymphoblastic lymphoma (T-LBL) is the second most common subtype of Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) in children and adolescents. Favorable survival rates have been achieved with current combination chemotherapy regimens; however failure of frontline treatment is still fatal for the majority of patients. Currently there are no strong prognostic criteria known that would allow the minority of patients at risk of failure to be identified early enough to expose them to a more intense or new therapy. Cytogenetic data from four index patients from clinical trial NHL-BFM 95 exhibited a common deleted region at chromosomal band 6q15-q16. Interestingly, all four patients suffered from a relapse. In the literature, chromosome 6q deletions have been reported for various hematological malignancies, but the prognostic impact is still inconclusive. In the present study the frequency of chromosome 6q deletions in T-LBL, the common deleted region and the prognostic impact was analyzed. Secondly, identical analyses were performed in pediatric precursor T leukemia (T-ALL) patients as T-LBL and T-ALL are considered to be biologically closely related. Both groups were treated uniformly according to an ALL-BFM-type treatment strategy. 6q deletions were examined by loss-of-heterozygosity analysis (LOH) of 25 microsatellite markers on chromosome 6q14-q24. A total of 1,671 markers were successfully analyzed from 108 T-LBL patients. LOH was detectable in 21 patients. Markers D6S1682 and D6S468 flanked a chromosomal region which was affected by deletion in 13 cases. The cumulative incidence of relapse was 9±3% for LOH negative versus 63±12% for LOH positive patients (P < 0.001). In comparison, a total of 3,109 markers were successfully analyzed from 127 T-ALL patients. LOH was detected in 16 patients, with proximal interstitial deletions in 15 cases. Markers D6S1627 and D6S1644 flanked the 4.3-Mb common deleted region. LOH at 6q was not associated with outcome. Thus, we conclude that LOH on chromosome 6q14-q24 was associated with a high risk of relapse in children with T-LBL and that the pattern of 6q deletions and the prognostic impact differed between pediatric T-LBL and T-ALL. These results might indicate differences in the biology of the cells in pediatric T-LBL and T-ALL.

Bei Kindern und Jugendlichen sind lymphoblastische T-Zell Lymphome (T-LBL) der zweit häufigste Subtyp der Non-Hodgkin Lymphome. Mit modernen Chemotherapie-Regimen werden bei diesen Patienten hohe Überlebenswahrscheinlichkeiten erzielt. Im Falle eines Rezidivs sind die Überlebenswahrscheinlichkeiten jedoch sehr gering. Bisher konnten keine Risikofaktoren etabliert werden, die eine frühzeitige Identifizierung der Hoch-Risiko-Patienten erlauben würden, um diese frühzeitig mit intensiverer Therapie behandeln zu können. Bei der Auswertung zytogenetischer Befunde von Patienten der Studie NHL-BFM 95 konnten vier Index-Patienten identifiziert werden, die alle vier eine Deletion im Chromosom 6q aufwiesen. Die gemeinsame Verlustregion der vier Fälle umfasst die chromosomalen Banden 6q15-q16. Interessanterweise erlitten alle vier Patienten ein Rezidiv. Die Literaturanalyse ergab, dass 6q Deletionen bereits bei einer Vielzahl hämatologischer Erkrankungen berichtet wurden, die prognostische Bedeutung bisher aber ungeklärt ist.In der vorliegenden Studie wurden die Häufigkeit, die gemeinsame Verlustregion und die prognostische Bedeutung von 6q Deletionen bei Kindern und Jugendlichen mit T-LBL untersucht. In einem zweiten Schritt wurden die gleichen Analysen bei Kindern und Jugendlichen mit akuter lymphoblastischer T-Zell Leukämie (T-ALL) durchgeführt, da T-LBL und T-ALL als biologisch eng verwandte Erkrankungen gelten. Beide Patientengruppen waren einheitlich nach der ALL-BFM Strategie behandelt worden. Die Evaluation von Chromosom 6q Deletionen wurde mittels Loss-of-heterozygosity Analysen (LOH) durchgeführt, wobei ein Set von 25 Mikrosatellitenmarkern in den chromosomalen Banden 6q14-q24 untersucht wurde. Bei 108 T-LBL-Patienten wurden in Summe 1.671 Marker erfolgreich untersucht. LOH von Mikrosetellitenmarkern wurde bei 21 Patienten nachgewiesen. Die Marker D6S1682 und D6S468 flankieren eine Region, die bei 13 der 21 Patienten von der Deletion betroffen war. Die kumulative Inzidenz für ein Rezidiv war 9±3% bei LOH-negativen Patienten versus 63±12% bei LOH-positiven Patienten (P < 0.001). Im Vergleich dazu wurden bei insgesamt 127 T-ALL Patienten in Summe 3.109 Marker erfolgreich analysiert. Bei 16 Patienten wurde ein LOH von Mikrosetellitenmarkern nachgewiesen. 15 der 16 Fälle wiesen eine gemeinsame Verlustregion von 4,3 Mb im proximalen Anteil von Chromosom 6q flankiert von den Markern D6S1627 und D6S1644 auf. LOH im Chromosom 6q war bei T-ALL Patienten nicht mit dem Rezidiv-Risiko assoziiert. Zusammenfassend konnte bei T-LBL Patienten die Assoziation von 6q Deletion mit einer hohen Rezidiv-Wahrscheinlichkeit gezeigt werden. Im Vergleich zwischen T-ALL und T-LBL konnten sowohl bezüglich der prognostischen Bedeutung als auch bei den Mustern der 6q Deletionen Unterschiede gezeigt werden, die möglicherweise auf biologische Unterschiede zwischen T-LBL und T-ALL hindeuten.