Der Morbus Niemann-Pick (NPC) ist eine autosomal-rezessiv vererbte atypische Sphingolipidose, deren Ursprung ein Gendefekt des Cholesterolstoffwechsels ist. Bei an NPC erkrankten Patienten reichern sich Lipide wie Cholesterin, Glykolipide und Sphingolipide im endosomalen/lysosomalen System an. Bei anderen Sphingolipidosen führt diese Akkumulation zu Störungen des Knochenstoffwechsels. Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der vorliegenden Arbeit die Hypothese zu testen, dass die Akkumulation von Sphingolipiden einen negativen Einfluss auf den Knochenstatus hat. Hierfür wurde der Knochenstatus in einem NPC-Mausmodell, sowie begleitend durch eine klinische Umfrage an NPC-Patienten untersucht. Weiterhin wurde analysiert, inwiefern Medikamente, die zur Behandlung von NPC eingesetzt werden, einen Einfluss auf den Knochenstatus haben. Dazu wurden Femora von weiblichen und männlichen betroffenen Npc1-/--, kontroll-Npc1+/+- und heterozygoten Npc1+/--Mäusen verwendet, die histologisch, computertomographisch, sowie histomorphometrisch untersucht wurden. Um zusätzlich Erkenntnisse über die postnatale Entwicklung (P) bei NPC zu erhalten, wurden Wirbelkörper von Mäusen an P30 und P40 mittels realtime RT-PCR untersucht.
Die histomorphometrischen Untersuchungen zeigten eine signifikante Reduktion der relativen Knochenfläche der Npc1-/--Mäuse im Vergleich zu den Wildtypen. Nach der medikamentösen Behandlung der Tiere war dieser Unterschied nicht mehr nachweisbar. Wurde die gesamte untersuchte Fläche als Konfounder berücksichtigt, so waren die signifikanten Unterschiede nur bei den weiblichen Versuchstieren nachzuweisen. Hier war die Knochenfläche bei den medikamentös behandelten weiblichen Mäusen ebenfalls signifikant reduziert. Die µCT-Untersuchungen komplementierten diese Ergebnisse in Bezug auf das relative Knochenvolumen. Zudem zeigte sich eine verringerte Trabekeldicke und -nummer. Die relative Knochenoberfläche, die trabecular seperation, der trabecular pattern factor, sowie der structure model index, zeigte sich bei den unbehandelten Npc1-/--Mäusen deutlich erhöht. Vor allem bei den weiblichen Mäusen zeigen sich die Ergebnisse vergleichbar mit µCT-Untersuchungen von murinen Proben mit Osteoporose.
Die Ergebnisse der RT-PCR zeigten signifikante Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Npc1-/--Mäuse für den Primer alkalische Phosphatase. Zudem war die Expression der Sphingosin-Kinase 1 an P30 bei den weiblichen Npc1-/--Mäusen im Vergleich zu den männlichen Mäusen signifikant erniedrigt war.
Zusammenfassend zeigen die Npc1-/--Mäuse in ihrer Gesamtheit einen schlechteren Knochenstatus als der Wildtyp und die heterozygoten Mäuse. Dabei scheint das Geschlecht der Tiere eine Einflussgröße zu sein. Die medikamentöse Behandlung, vor allem das Verhindern der Sphingolipidakkumulation, konnte den Knochenstatus der Tiere verbessern.
