Untersuchungen zur Pharmakodynamik neuer erythropoietischer Wirkstoffe im chronischen Nierenversagen der Ratte
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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12273Abstract
Die Ursache der renalen Anämie bei chronischem Nierenversagen beruht in den meisten Fällen auf einem Mangel an Erythropoietin. Zurzeit werden weltweit etwa 300.000 Dialysepatienten, die infolge eines chronischen Nierenversagens an einem absoluten Erythropoietinmangel leiden, mit rekombinantem humanem Erythropoietin (EPO) behandelt. Bei dem heute üblichen Therapieregime wird EPO dreimal wöchentlich subkutan oder intravenös verabreicht. In der Literatur wird immer wieder von Patienten mit einer EPO-resistenten Anämie aufgrund der Antikörperbildung gegen EPO berichtet. Ziel der vorliegenden Studie war es, verschiedene neue erythropoietische Wirkstoffe (Ro 50 und MIX) im Vergleich zu dem herkömmlichen EPO im Hinblick auf die Erythropoiese im chronischen Nierenversagen an der Ratte zu untersuchen. Zudem wurde die Antikörperproduktion gegen diese neue Wirkstoffe und EPO gesondert untersucht. Die Studie wurde in drei Abschnitte unterteilt. Im ersten Experiment wurde die Effektivität der beiden neuen erythropoietischen Wirkstoffe (Ro 50 und MIX) im Vergleich zu EPO und einer Kontrollgruppe bezüglich der Stimulierung der Erythropoiese untersucht. Im zweiten Experiment wurde die Wirkung des im Experiment 1 besseren Wirkstoffes im Vergleich zu EPO und einer Kontrollgruppe bei unterschiedlicher Applikationsfrequenz beobachtet. Im dritten Experiment wurde dann eine Dosis-Wirkungskurve für den neuen erythropoietischen Wirkstoff Ro 50 aufgestellt und die Entwicklung einer immunologischen Antwort auf die Medikation untersucht. Das Auftreten eventueller Nebenwirkungen wurde in allen 3 Experimenten geprüft. Zur Erzeugung eines chronischen Nierenversagens wurde bei allen Ratten zu Beginn des Versuches eine fünfsechstel-Nephrektomie durchgeführt. Während der Versuchszeit wurden Messungen von relevanten Nieren- und Leberfunktionsparametern, des Blutdrucks und der Körpermasse vorgenommen. Die Tiere wurden nach Versuchsende seziert und ein Organspektrum wurde histologisch aufgearbeitet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass der Wirkstoff Ro 50 eine deutlich bessere Stimulierung der Erythropoiese im Vergleich zu der Mischung (MIX) bewirkt. Ro 50 zeigte dabei bei einer einmaligen wöchentlichen subkutanen Applikation eine vergleichbare gesteigerte Effektivität wie bei der dreimaligen wöchentlichen Behandlung, die gewöhnlich bei der EPO-Therapie benötigt wird, um eine ausreichende Stimulierung der Erythropoiese zu erreichen. Darüber hinaus konnte keine Antikörperproduktion und somit eine Reduzierung der Immunogenität bei Ro 50, im Gegensatz zu EPO, aufgrund der Polymeranknüpfung festgestellt werden. Für die Anwendung des Wirkstoffes Ro 50 statt EPO beim Menschen bedeuten diese Ergebnisse, dass die Applikation wesentlich vereinfacht würde und dass die Probleme, die durch die Immunogenität von EPO auftreten (Therapieresistenz duch Antikörper gegen EPO), bei einer Therapie mit Ro 50 nicht erwartet werden müssen. Die Resultate der histologischen Untersuchung der Nieren zeigen, dass im chronischen Nierenversagen die längerfristige Behandlung sowohl mit EPO als auch mit Ro 50 nicht zu einer beschleunigten Verschlechterung des Nierenversagens führt. Die patho-histologische Untersuchung der übrigen Organe, wie Knochenmark, Milz, Leber und Lunge zeigte keine substanzabhängigen bzw. toxisch bedingten Veränderungen, die mit der Medikation in Verbindung gebracht werden könnten. Die Überdosierung der Medikation (10-fache Dosierung) kann jedoch, so zeigt diese Studie, zur Verschlechterung des Allgemeinbefindens mit gesteigertem Gewichtsverlust, Entstehung von Bluthochdruck, Krämpfen und Lähmungen führen. Die Auswertungen der hier vorliegenden Studie zeigen, dass Ro 50 erheblich verbesserte Eigenschaften gegenüber EPO besitzt und eine vielversprechende Neuentwicklung eines erythropoietischen Wirkstoffes ist, mit dem Ziel, die Anämie des chronischen Nierenversagens des Menschen zu therapieren.Link to publications or other datasets
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Giessen : VVB Laufersweiler 2008