Das Mykotoxin Ochratoxin A (OTA) gilt als potentiell kanzerogen für den Menschen.
Seine bereits vor Beginn der Arbeit nachgewiesene Genotoxizität im in vitro Versuch, nämlich Mikrokerninduktion in Prostaglandin-Synthase (PGS) -exprimierenden Säugerzellen, war deutlich stärker ausgeprägt in Anwesenheit des PGS-Inhibitors Indometazin (INDO). Verschiedene Hyothesen zur Erklärung des zunächst überraschenden Befundes wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit experimentell untersucht:
In vitro Metabolismusstudien (Umsetzungen in Zellkultur und mikrosomale Ansätze) konnten keine Umsetzung durch PGS und andere Peroxidasen (im Sinne einer Detoxifizierung) von OTA zeigen. Die Hemmung einer solchen OTA-Detoxifizierung durch INDO konnte daher nicht zur Klärung des obigen Ergebnisses herangezogen werden.
Mittels intrazellulärer pH-Wert Messungen an den verwendeten Zellen konnte eine Modulation desselben durch OTA und/oder INDO ausgeschlossen werden, welche theoretisch zu einer erhöhten Retention (und damit erhöhter Genotoxizität) des Mykotoxins in den Zellen hätte führen können.
Einen Erklärungsansatz bietet die durch Kompetitionsstudien gezeigte Konkurrenz von OTA und INDO um eine Bindung an Proteine des Zellkulturmediums. Unter INDO-Einfluss wird OTA offenbar aus dieser extrazellulären Proteinbindung verdrängt, kann so in freier Form vermehrt in die Zellen aufgenommen werden und dort genotoxisch wirken.
Insgesamt deuten die Befunde darauf hin, dass OTA selbst und nicht ein Metabolit genotoxisch wirktund möglicherweise indirekt (z.B. über Bildung reaktiver Sauerstoffspezies) das Erbgut schädigt.
In der vorliegenden Arbeit wurde ferner ein genotoxisches Potential für das dechlorierte OTA-Derivat Ochratoxin B nachgewiesen (Mikrokerninduktion in Zellkultur aus Schafsamenblasen), während Ochratoxin alpha, ein hydrolytisches Spaltprodukt von OTA, in diesem Testsystem keine Genotoxizität zeigte.
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