Der Schlaganfall gehört zu den häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt und verursacht die meisten Behinderungen. Dementsprechend kommt dieser Erkrankung eine besondere sozioökonomische Bedeutung zu. Bei Hirninfarkten kommt es zu einer Minderperfusion, die bei länger anhaltender Ischämie zu einem irreversiblen Zelluntergang führt. Dieser breitet sich im Versorgungsgebiet der verschlossenen Hirnarterie binnen weniger Stunden zentrifugal aus. Somit befindet sich im Randbereich dieses Areales für eine begrenzte Zeit kritisch minderperfundiertes aber noch vitales Hirngewebe die sogenannte Penumbra . Dieses Gewebe ist revaskularisierenden oder anderen neuroprotektiven Therapieformen zugänglich. Während ischämischen Zellunterganges laufen eine Reihe komplexer pathophysiologischer Prozesse ab, die als postischämische Kaskade bezeichnet werden. Zahlreiche Wirkstoffe führen im Tierexperiment tatsächlich auch zu einer Infarktgrößenreduktion, scheiterten jedoch bisher ausnahmslos in klinischen Studien. Somit steht derzeit als einzige kausale Therapie des Hirninfarkts die frühe Rekanalisation (systemische oder lokale Thrombolyse) zur Verfügung. Auf Grund des beschränkten Zeitfensters von 4,5h nach Ischämiebeginn und zahlreicher Kontraindikationen können jedoch nur wenige Patienten von diesen Verfahren profitieren. Die vorliegende Arbeit widmet sich einem alternativen Therapieansatz zur neuroprotektiven Akutbehandlung des Hirninfarkts, der auf der Reduktion des begleitenden Hirnödems basiert. Letzteres stellt eine schwerwiegende Komplikation des Schlaganfalls dar und führt bei zahlreichen Patienten zum Tod durch zerebrale Herniation ("maligner Mediainfarkt") oder zu erheblichen Beeinträchtigungen des Outcome durch druckbedingte Kollateralschäden. Die operative Behandlung des ausgeprägten Hirnödems durch eine Hemikraniektomie, d.h. die operative Entfernung eines Teils der Schädelkalotte zur Druckentlastung, ist mittlerweile klinisch etabliert und dient primär der Verhinderung der zerebralen Herniation. Möglicherweise bewirkt eine frühzeitige operative Entlastung aber auch eine Verminderung druckbedingter Kollateralschäden und damit eine Infarktgrößenreduktion (sog. "sekundäre Neuroprotektion"). Tierexperimente belegen, dass eine extrem frühzeitige operative Dekompression bei ausgedehnten Hirninfarkten zu einer Infraktgrößenreduktion von bis zu 50% führen kann. Mit der vorliegenden Arbeit sollte nun geprüft werden, ob ein ähnlicher neuroprotektiver Effekt durch eine pharmakologische Verminderung des vasogenen Hirnödems erzielbar ist. Hierzu war zunächst die Entwicklung und Evaluation eines Tiermodells notwendig, welches eine getrennte Betrachtung von "primärer Neuroprotektion" und "sekundärer Neuroprotektion" (Infarktgrößenreduktion durch Verminderung von ödembedingten Kompressionseffekten) erlaubt. Dazu wurde das Modell der "bilateralen Kraniektomie" entwickelt, welches eine fast vollständige Elimination der Druckwirkung des vasogenen Hirnödems erlaubt. Mit diesem Modell können Hirninfarkte erzeugt werden, die wahlweise zu ödembedingten Kompressionseffekte führen (sham-operierte Tiere) oder diese verhindern (Kraniektomie-Tiere). Mit diesem Modell wurden die neuroprotektiven Eigenschaften von RNase getestet.Kern-Experiment der vorliegenden Arbeit war eine Studie, in der RNase sowohl im Kraniektomie-Modell als auch im Sham-Modell gegen Placebo getestet wurde. Dabei führte die RNase-Behandlung in beiden Modellen zu einer drastischen Verminderung des vasogenen Hirnödems. Diese bewirkte aber lediglich in der Sham-Gruppe eine Verminderung des Hirninfarktvolumens, nicht jedoch in der Kraniektomiegruppe. Diese Daten belegen, dass die infarktgrößenreduzierende Wirkung von RNase auf einer Verminderung ödembedingten Druckwirkung und nicht auf einer direkten Neuroprotektion basiert. Damit ist erstmals der Nachweis einer "sekundären" pharmakologischen Neuroprotektion gelungen.
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