Die Expression und entzündungsabhängige Regulation von Fibroblast Growth Factor-Rezeptoren in bronchopulmonalen C-Faser-Neuronen und der Rezeptor-Liganden in der Mauslunge

Abstract

Das allergische Asthma bronchiale ist eine inflammatorische Erkrankung, die mit einer AHR assoziiert ist. Letztere ist charakterisiert durch Symptome wie Husten, Dyspnoe und gesteigerte Schleimsekretion nach Exposition mit diversen sog. unspezifischen Umweltirritanzien. Bislang ist deren Pathomechanismus nicht vollständig verstanden, jedoch bestehen Hinweise darauf, dass eine Dysregulation bronchopulmonaler C-Faser-Neurone an der Entstehung der AHR beteiligt ist. Die Varikositäten dieser Nervenfasern sind häufig nahe der Basalmembran lokalisiert. Ein Bestandteil derer sind HSPGs, die verschiedene FGFs extrazellulär binden können. Einzelne FGFs, so beispielsweise FGF2, werden von Bronchialepithelzellen synthetisiert und sind in erhöhten Konzentrationen in der BAL und im Sputum von Patienten mit allergischem Asthma nachweisbar. Wir stellten die Hypothese auf, dass FGFs mit sensorischer Neuronen interagieren können und sich ferner diese Kommunikation im Asthma verändert. Mit Hilfe eines Mausmodells der akuten allergischen Atemwegsentzündung zeigt die vorliegende Arbeit erstmals anhand von single-cell-RT-PCR-Analysen, dass der FGFR1 IIIc in C-Faser-Neuronen des Ggl. nodosum von Mäusen mit und ohne Atemwegsinflammation exprimiert wird. Untersuchungen der mRNA-Expression der FGFR1 IIIc-Liganden mittels standard- und qRT-PCR demonstrieren, dass verschiedene FGFs in der Mauslunge exprimiert werden, und dass in vielen Fällen eine allergeninduzierte Regulation der mRNA-Expression stattfindet. Der Nachweis von FGF2, dem im Bezug aufs Asthma am intensivsten diskutierten FGF, konnte mit Hilfe der Immunhistochemie und Western Blot-Analyse in der Mauslunge auf Proteinebene vervollständigt und das respiratorische Epithel als Synthesequelle dargestellt werden. Außerdem konnten anhand eines Neuriten-Auswachsassays funktionelle Hinweise auf einen neurotrophen Effekt von FGFs auf vagale sensorische Neurone erzielt werden. Zusammenfassend weisen unsere Daten darauf hin, dass das FGF-FGFR1 IIIc-System eine Kommunikation zwischen Lunge und sensorischen Nervensystem erlaubt und infolge der allergischen Entzündung einer Regulation unterliegt. Diese Kenntnisse stellen die essenzielle Grundlage zukünftiger Untersuchungen dar, in denen geklärt werden soll, ob und auf welchem Wege die FGF-Familie die Exzitabilität der bronchopulmonalen C-Faser-Neurone unmittelbar oder nachhaltig beeinflusst, sowie ferner ein Target für die zukünftige Asthmatherapie darstellt.