Tierexperimentelle Untersuchungen zur Behandlung einer Adipositas infolge Melanokortin-4-Rezeptor-Defizienz mit unterschiedlichen pharmakologischen Behandlungsstrategien
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Zusammenfassung
Adipositas und ihre sekundären pathologischen Folgen sind ein ernstes Gesundheitsproblem in der zivilisierten Welt geworden. Hierzu tragen Umweltbedingungen, vor allem ein Übermaß hochkalorischer Nahrung, bei. Da eine Reduktions-Diät bei Vorliegen einer Adipositas meist nur kurzfristig durchgeführt wird, sind pharmakologische Ansätze nötig, um in der Adipositastherapie langfristig Fortschritte zu erreichen. Hierzu sind Kenntnisse über die komplexe Regulation der Energiebilanz mit und ohne Normabweichungen nötig. Monogenetisch bedingte Adipositas beim Menschen und Tiermodelle mit entsprechender Mutation stellen hierbei eine große Möglichkeit zur Erforschung der Pathogenese, wie auch der speziellen Therapieansätze dar. Der beim Menschen mit einer Prävalenz von ca. 2-6 % untersucht an extrem übergewichtigen Pastientenkollektiven am häufigsten auftretende Gendefekt am MC4-Rezeptor (MC4R) fällt bereits bei heterozygoter Ausprägung durch eine juvenil beginnende Adipositas auf. Ein entsprechendes Tiermodell wurde bei der Maus entwickelt (Huszar et al. 1997; Chen et al. 2000) und Behandlungen zur Eingrenzung des übermäßigen Körperfettgehalts in der vorliegenden Arbeit untersucht. Da bislang eine medikamentöse Behandlung mit langfristiger Wirkung unabhängig von der Pathogenese nicht existiert, wurde neben Agonisten des MC4R außerdem ein Therapeutikum ohne definierten Ansatzpunkt am genetischen Defekt untersucht. Um die Differenzen zwischen den modernen menschlichen Lebensumständen und der Versuchstierhaltung zu verringern, wurden die Tiere bei einem Großteil der Versuche bei einer Umgebungstemperatur knapp unter dem thermoneutralen Bereich (TN) gehalten. Außerdem hatte ein Teil der Tiere, neben Standard-Diät, Zugang zu einer hochkalorischen Diät. Da sich die Hauptuntersuchung auf die als monogenetische Ursache einer Adipositas beim Menschen identifizierten MC4R-Defizienz konzentrierte, war die Anwendung von & #61537; MSH Analoga ein erster Behandlungsansatz. Wegen fehlender Literaturnachweise für Untersuchungsergebnisse bei Mäusen wurden zunächst C57Bl/6J Mäuse mit & #61537;-MSH behandelt. Da das Ergebnis der Behandlung nicht zufrieden stellend war, wurden bei diesem Stamm Kontrolluntersuchungen mit Leptin durchgeführt. Die für eine zentrale Behandlung mit Leptin erhobenen Daten in der vorliegenden Arbeit entsprechen den bisherigen Forschungsergebnissen und werden als Referenzwerte für den erzielten Erfolg einer Behandlung der technisch identischen zentralen Behandlung mit MSH-Derivaten bei C57Bl/6J Mäusen hinsichtlich der Reduktion von Energieaufnahme und Körpermasse und für die korrekte Handhabung der icv. Kanülierung herangezogen. Zusätzlich kamen MSH-Derivate, wie & #61538;-MSH und NDP-& #61537;-MSH zum Einsatz, deren biologische Wirksamkeit und Stabilität höher ist als die von & #61537;-MSH. Die Ergebnisse der Untersuchungen für & #61472;& #61537;-MSH zeigen, dass dieses Pharmakon bei C57Bl/6J Mäusen nicht zu einer Reduktion der Energieaufnahme führt. Es kommt allenfalls zu einem sehr kurzfristigen Effekt, der sich auch bei Untersuchungen anderer Tiermodelle nicht auf die Neuropeptide oder die Körperzusammensetzung der behandelten Tiere auswirkt. Bei Tieren mit genetischem MC4R Defekt bei manifester Adipositas liegen keine Untersuchungen für eine Behandlung mit & #61537;-MSH vor. Auch von den stabileren MSH-Derivaten ist nach den in der Literatur vorliegenden Befunden und aufgrund der eigenen Studie kein längerfristiger Einfluss auf die Energieaufnahme und Körpermasse der mit Derivat behandelten Tiere im Vergleich zu den Kontrollen zu erwarten. Für die Unwirksamkeit von & #61537;-MSH und seinen Analoga, kann eine Gegenregulation von Neuropeptiden, vor allem dem auch kurzfristig reagierenden AGRP als eine der möglichen Ursachen angenommen werden. Auch der synthetische Agonist MTII wurde sowohl bei C57Bl/6J Mäusen als auch bei bisher noch nicht untersuchten heterozygoten MC4R-defizienten Tieren eingesetzt. Für das synthetische MSH-Analogon MTII ergeben die an C57Bl/6J Mäusen durchgeführten Versuche eine Reduktion der Energieaufnahme und der Körpermasse. Jedoch kommt es nach der anfänglich guten Wirkung zu einer Tachyphylaxie und letztendlich zu keinem langfristigen Effekt mit Auswirkung auf die Körperzusammensetzung. Die Behandlung von heterozygoten MC4R-defizienten Tieren zeigt auch nach einer Dosiserhöhung keinen signifikanten Effekt auf die Energieaufnahme und Körpermasse. Dieser Befund lässt vermuten, dass durch den Defekt am MC4R der Rezeptor selbst verändert oder seine Signalwege so gestört werden, dass die Auslösung eines anorexigenen Effekts über dieses System nicht zu erzielen ist bzw. zusätzlich erschwert wird. Aufgrund der geringen Gesamtwirkung wurde die spezifische Behandlung mit einem exogen zugeführten Agonisten des MC4R eingestellt. Als kurzfristig vielversprechend hatte sich eine Behandlung mit Lachs-Calcitonin (sCT) erwiesen (Eiden et al. 2002) und war deshalb Ausgangspunkt für die Untersuchung der bisher noch nicht ermittelten Langzeitwirkung bei adulten heterozygoten MC4R-defizienten Mäusen. Vorbereitend wurden sowohl an adulten heterozygoten als auch homozygoten MC4R-defizienten Tieren Eintagesbehandlungen mit unterschiedlichen Dosierungen unter veränderten Umweltbedingungen durchgeführt. Die Behandlung heterozygoter MC4R-defizienter Mäuse mit sCT ergab eine erhöhte dosisabhängige Wirkung, wenn die Tiere Zugang zu einer hochkalorischen Diät hatten. Die Umgebungstemperatur hatte keinen Einfluss auf die Wirkung der sCT-Injektionen. Homozygote MC4R-defiziente Mäuse mit Zugang zu einer hochkalorischen Zusatz-Diät zeigen keine dosisabhängige Steigerung der Wirkung. Ein Genotyp-Einfluss auf die sCT-Wirkung lässt sich nicht sicher nachweisen, während ein Geschlechtsunterschied mit einer bei weiblichen Tieren stärker Wirksamkeit der sCT-Injektionen belegt werden konnte. Die Langzeitwirkung bei adulten heterozygoten MC4R-defizienten Mäusen trotz einer versuchten Kombinationsbehandlung mit sCT und Leptin war allerdings nur begrenzt. Dies könnte auf dem bereits gestörten System der Regulation der Energiebilanz beruhen, so dass Tiere direkt nach dem Absetzen (Lebenstag 21) behandelt wurden. Auch hatte eine bei Jungtieren nach dem Absetzen begonnene kontinuierliche Langzeitbehandlung keinen signifikanten Einfluss auf den Körperfettgehalt. Deshalb wurde die Wirkung einer intermittierenden sCT-Applikation getestet, wobei das Behandlungsschema gegenregulatorische Mechanismen dadurch berücksichtigt, dass Behandlungs- und Ruhephasen einander ablösen. Nach einem Testdurchlauf des pulsatilen Behandlungsmusters für sCT an adulten C57Bl/6J Mäusen wurden entsprechende Behandlungen bei heterozygoten MC4R-defizienten Jungtieren durchgeführt. Während sich bei einer intermittierenden Behandlung mit sCT von Lebenstag 21 bis 56 ein Einfluss auf die Körperzusammensetzung nachweisen ließ, verschwindet der Effekt bei einer Behandlung der Tiere bis Lebenstag 96. Die intermittierende Behandlung mit sCT scheint im Ansatz richtig. Der Verlauf den die Behandlung nimmt lässt allerdings eine zentral vermittelte Gegenregulation vermuten, die die kurzfristige Wirkung von sCT überlagert. Um diese zu umgehen, muss entweder eine Kombination von Präparaten oder eine zeitlich variierende Behandlung versucht werden. Die Vielzahl der an der Energiehomöostase beteiligten Systeme und die Interaktion der Neuropeptiden untereinander machen es zur Zeit nicht möglich langfristig effektiv in die Energiebilanz einzugreifen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005