Viele intensivpflichtige Patienten müssen künstlich beatmet werden und benötigen deshalb eine Analgosedierung. VerlängerteAufwachphasen nach der Langzeitsedation mit Midazolam prolongieren nicht selten die Beatmungsdauer und erhöhen dadurch das Risikovon Pneumonien und andere Komplikationen. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Ursachen für die verlängertenAufwachzeiten nach Langzeitsedation mit Midazolam zu finden. Es wurden hierzu Bestimmungen der Midazolam- und1-Hydroxymidazolam-Konzentrationen im Plasma während und nach der Analgosedierung durchgeführt und die pharmakokinetischenParameter im Verlauf der Erkrankung ermittelt. Eine Analyse möglicher Einflußfaktoren auf die Kinetik von Midazolam wurde versucht.Außerdem sollte der Zusammenhang zwischen Plasmakonzentrationen und Sedationsgrad untersucht werden.
Es wurden 14 Patienten (3 weiblich, 11 männlich) im Alter von 17 bis 64 Jahren untersucht, die mindestens 72 Stunden langbeatmungspflichtig waren und einer Analgosedierung bedurften. Die häufigsten Gründe für die Beatmungspflichtigkeit waren Pneumonie,Schocklunge, akutes Nierenversagen, Sepsis und Multiorganversagen. Zur Analgosedierung wurde Midazolam in fixer Kombination mitFentanyl eingesetzt, in einem Fall Ketamin anstelle von Fentanyl. Die Blutentnahmen wurden zu definierten Zeitpunkten durchgeführt undder Sedationsgrad wurde protokolliert. Die Plasmakonzentrationen von Midazolam und 1-Hydroxymidazolam wurden mittelsHochdruck-Flüssigkeitschromatographie bestimmt.
Die durchschnittliche Aufwachzeit betrug 3.4 Tage, wobei jüngere Patienten deutlich schneller erwachten. Nur fünf der Patienten erwachteninnerhalb von 12 Stunden nach Ende der Midazolam-Infusion. Zwei Patienten verstarben 2 bzw. 4 Tage nach Ende der Midazolamgabeohne das Bewußtsein wiedererlangt zu haben. In den anderen Fällen vergingen 2 bis 13 Tage bis zum Erwachen. Gründe hierfür sind zumeinen die verzögerte Elimination infolge einer eingeschränkten Clearance oder eines erhöhten Verteilungsvolumens. Bei Niereninsuffizienzkann die Aufwachphase aber auch ohne nachweisbare Midazolam- oder 1-Hydroxymidazolam-Spiegel verzögert sein, wahrscheinlich alsFolge einer Kumulation des glukuronidierten Hauptmetaboliten.
Die für eine adäquate Sedation erforderlichen Plasmaspiegel sind sehr unterschiedlich. Für den einzelnen Patienten besteht jedoch eineenge Korrelation zwischen Plasmaspiegel und Sedationsgrad. Im Vergleich zu Patienten ohne wesentliche Vorerkrankungen besteht beiIntensivpatienten ein deutlich höherer Midazolam-Bedarf.
Die Pharmakokinetik des Midazolams ist bei intensivpflichtigen Patienten extrem variabel. Die pharmakokinetischen Parameter wandelnsich entsprechend dem Krankheitsverlauf nach einem bestimmten Muster. In der initialen akuten Erkrankungsphase ist die Clearance starkeingeschränkt, und trotz hoher Plasmakonzentrationen ist die Wirkung oft nicht ausreichend. Im weiteren Verlauf geht der Anstieg derEliminationsleistung bei einigen Patienten auch mit einem größeren Verteilungsvolumen einher. Mit Besserung des klinischen Bildeskommt es dann zu einer 'Normalisierung' der Kinetik, wobei mit steigendem Lebensalter die Clearance-Werte niedriger liegen.
Eine Vielzahl von Einflußfaktoren führt zu bisher nicht beschriebenen eindrucksvollen Abweichungen der pharmakokinetischen Parametervon Midazolam. Die Ergebnisse zeigen, daß Midazolam-Spiegelbestimmungen zur Dosisfindung keine Bedeutung haben, da eintherapeutischer Konzentrationsbereich nicht definierbar ist. Die Dosisfindung muß deshalb nach klinischen Gesichtspunkten erfolgen.
Eine individuelle Analgo-Sedation ist starren Medikamentenkombinationen oder gar Mischungen verschiedener Präparate in einerInfusionslösung vorzuziehen. Das Sedationsziel sollte verbindlich für den einzelnen Patienten festgelegt werden und anhand einerfestgelegten Bewertungsskala mehrfach täglich überprüft und dokumentiert werden. Zur Dosisanpassung empfiehlt es sich, die Zufuhrsedierender Medikamente einmal täglich zu unterbrechen, und sobald der Patient wacher ist, mit gegebenenfalls veränderter Dosierungweiterzuführen. Interferierende Medikamente sollten, soweit sie durch andere Substanzen ersetzbar sind, vermieden werden.
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