Phenylbutyrat induziert Lipocalin 2 in einem Maus-Modell für chronische Hepatitis B

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2019

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Schneider, Franziska

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14772

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Weltweit leiden circa 240 Millionen Menschen an chronischer Hepatitis B. An den Fol-gen der Krankheit, wozu Leberzirrhose und das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehö-ren, sterben jährlich über 686 000 Menschen. Neben der Prävention durch die Schutzimp-fung ist es daher besonders wichtig, den Fokus auf Therapiemöglichkeiten zur Verhinde-rung dieser Folgekrankheiten zu legen.Für die Leberpathologie der chronischen Hepatitis B wird vor allem das zelluläre Immun-system verantwortlich gemacht. Es wird zudem vermutet, dass das Hepatitis B Virus (HBV) direkte zytopathische Effekte hat, die auf der Akkumulation der HBV Oberflä-chenproteine im endoplasmatischen Retikulum (ER) der Hepatozyten beruhen.Diese Akkumulationen führen in Mäusen, die transgen für das HBV Oberflächenprotein HBsAg sind, zu ER Stress. In dieser Arbeit wurde der Frage nachgegangen, ob der ER Stress mithilfe des synthetischen Chaperons 4-Phenylbutyrat (4-PBA) im Maus-Modell vermindert werden kann. 4-PBA könnte bei chronisch infizierten HBV Trägern eine Möglichkeit darstellen, die Entwicklung typischer Folgeschäden aufzuhalten. Dazu wurde ein HBs-transgenes Maus-Modell auf genetischem BALB/c Hintergrund etabliert und für eine Woche und acht Wochen mit 4-PBA behandelt. Leber und Seren der Mäuse wurden konserviert und mittels Microarray, qRT-PCR, Western Blot und Immunhisto-chemie untersucht.Im HBs-transgenen Maus-Modell wurde der ER Stress mit 4-PBA entgegen der initialen Hypothese nicht vermindert. Der Wirkstoff verursachte vielmehr eine Akut-Phase-Ant-wort im Lebergewebe. Unter den hochregulierten Akut-Phase-Proteinen imponierte vor allem eine signifikante Hochregulation des Lipocalin 2 (Lcn2) in männlichen Mäusen. Somit wurde im Rahmen dieses Projektes zunächst Lcn2 als prominentes Akut-Phase-Protein in männlichen Mäusen unter Einfluss der HBV Oberflächenproteine identifiziert. Der Transkriptionsfaktor Stat3 war maßgeblich an der Genregulation von Lcn2 beteiligt. Außerdem kam es unter PBA Behandlung zur signifikanten Hochregulation von Genen der Interferon-Antwort. Korrelationen in der Proteinexpression von Stat3, Lcn2 und dem Interferon-stimulated gene 15 (Isg15) suggerieren, dass Stat3 gemeinsamer Transkripti-onsfaktor von Genen der APR sowie der Interferon-Antwort ist. Durch die Gabe von 4-PBA kam es zudem zu einer teils signifikant gesteigerten Genexpression proinflammato-rischer Zytokine, die vermutlich durch Lcn2 induziert wurde und Ausdruck eines Hilfe-signals der Hepatozyten sein könnte.Die erhöhten Lcn2-Level weisen auf Leberzellschäden im HBs-transgenen Maus-Modell unter PBA-Behandlung hin. Da Lcn2 sensitiv auf Schäden im männlichen Geschlecht reagiert, könnte Lcn2 als potentieller Biomarker bei Leberpathologien in Frage kommen. Darüber hinaus haben wir erstmals einen Zusammenhang zwischen dem HBV-Oberflä-chenprotein HBsAg und erhöhten Lcn2-Leveln beschrieben. Dieser Zusammenhang muss noch weiter analysiert werden um mögliche Anwendungen in Diagnostik und The-rapie der chronischen Hepatitis B zu eruieren.

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