Wirkung der Klasse I spezifischen Histondeacetylaseinhibitoren MS-275 und MGCD0103 sowie des Breitspektruminhibitors LBH589 auf die Differenzierung von humanen mesenchymalen Stammzellen

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2017

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14521

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Die Transplantation von insulinproduzierenden Zellen, die aus körpereigenen Stammzellen gewonnen werden stellt einen experimentellen Ansatz zur Therapie des Diabetes mellitus Typ 1 dar.In einer Reihe von Differenzierungsprotokollen werden Histondeacetylaseinhibitoren (HDACi) genutzt, um die Wirkung von differenzierungsrelevanten Faktoren mittels epigenetischer Modifikationen zu verstärken. HDACi führen u.a. durch Verstärkung acetylierter Histonmodifikationen zu gelockertem Chromatin und somit zu erhöhter Genexpression unterschiedlicher Gene. Sie können dadurch Einfluss auf die Differenzierung von Stammzellen nehmen und kontrollieren eine Vielzahl verschiedener Differenzierungsvorgänge. Wir untersuchten die isolierte Wirkung dieser HDACi auf humane, mesenchymale Stammzellen. Hierzu führten wir eine Zellkultur über fünf Tage durch und behandelten die Zellen mit einem Breitspektruminhibitor (LBH589), sowie mit den Klasse-I-spezifischen HDACi MS-275 und MGCD0103.Zu definierten Zeitpunkten wurde die Genexpression des insulin gene enhancer protein (ISL-1) und des paired-box-gene 6 (Pax6) gemessen, zwei Transkriptionsfaktoren, die eine Rolle bei der Embryogenese des Pankreas spielen.In den mit LBH589 behandelten Zellen zeigte sich eine signifikante Erhöhung der Genexpression dieser Gene in dynamischem Muster. Die Klasse-I-spezifischen HDACi zeigten hingegen keine signifikante Beeinflussung der untersuchten Gene.Alle drei HDACi hatten einen antiproliferativen Effekt auf eine Telomerase- immortalisierte Stammzelllinie. LBH589 ist ein klinisch etablierter HDACi im Bereich hämato-onkolgischer Neoplasien. Er wirkt antiproliferativ, induziert Differenzierung und führt zur Apoptose von Tumorzellen. Dies könnte helfen dem aktuell bestehenden Problem einer Tumorformation nach Transplantation zu entgegnen.LBH589 als Breitspektruminhibitor präsentiert somit zwei wichtige Eigenschaften, die ihn für weitere Einsätze in Differenzierungsprotokollen attraktiv erscheinen lassen.

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