Modell und Berechnung von Konzentrations-Inhibitionskurven hoch- und niedrigpotenter Substanzen am TTX-resistenten Natriumkanal der erwachsenen Ratte
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Natriumkanal-blockierende Substanzen haben einen hohen Stellenwert in der Therapie pathologischer Zustände, die mit einer Hyperexcitabilität elektrisch erregbarer Zellen einhergehen wie cerebrale Krampfanfälle, kardiale Arrhythmien oder neuropathische Schmerzsyndrome. Die Interaktion Natriumkanal-blockierender Pharmaka mit dem Natriumkanal ist komplex, da der Natriumkanal in Abhängigkeit seines Erregungszustandes verschiedene Zustandsformen annehmen kann, die unterschiedliche Affinitäten zum Blockermolekül besitzen. Die Konzentrations-Inhibitionskurven der meisten Natriumkanalblocker weisen einen Hill-Faktor von eins auf, was zu der Annahme führt, dass ein Blockermolekül einen Natriumkanal blockiert. Bei sehr niedrig potenten Blockern ist die Steilheit (Hill-Faktor) der Kurve oft größer; die Ursache hierfür ist unklar.Ziel dieser Arbeit war es, anhand bekannter Konzentrations-Inhibitionskurven durch nichtlineare Kurvenanpassung verschiedener Modelle herauszufinden, welcher molekulare Mechanismus für die steilere Konzentrations-Inhibitionskurve bei der Natriumkanalblockade von Bedeutung ist. Als Grundlage der Arbeit dienten Konzentrations-Inhibitionskurven verschiedener Natriumkanal-blockierender Substanzen aus eigenen und aus Untersuchungen anderer Autoren, die mithilfe der whole-cell patch clamp -Technik an TTX-resistenten Natriumströmen in Spinalganglienzellen der Ratte gewonnen wurden.Die Kurven wurden mit vier verschiedenen Gleichungen angepasst, denen unterschiedliche Blockierungsmodelle zugrunde liegen. Dies sind: A: Hill Gleichung mit Hill-Faktor eins. B: Wie A mit freiem Hill-Faktor, C: Mehrere Blockermoleküle blockieren den Kanal, wobei alle Moleküle gebunden sein müssen, D: Wie C, wobei die Bindung eines Moleküls ausreicht um den Kanal zu blockieren.Untersucht wurden die Konzentrations-Inhibitionskurven von 21 Substanzen. Bei 11 Substanzen zeigte sich bei der Anpassung mit der Hill-Gleichung (B) eine Steigung um eins, bei 10 Substanzen war die Steigung größer 1,1. Mit Gleichung D konnte bei 14 Substanzen eine bessere Anpassung erreicht werden, mit Gleichung C bei 4 Substanzen.Korreliert man die Zahl der Bindungsstellen mit der Ausprägung des use-dependent Blocks, zeigt sich, dass nur Substanzen die an einer oder wenigen Bindungsstellen wirken, einen use-dependent Block aufweisen. Die Ergebnisse zeigen, dass verschiedene Natriumkanal-blockierende Substanzen unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen können. Die Bindung klassischer Lokalanästhetika an den Natriumkanal lässt sich mit einer einfachen 1:1 Bindung mittlerer Affinität an die bekannte Bindungsstelle in der Natriumkanalpore erklären. Schwach potente Lokalanästhetika scheinen jedoch über mehrere unspezifische Bindungsstellen mit niedriger Affinität zu wirken wobei aufgrund der vielen Bindungsstellen die Affinität höher erscheint. Lokalanästhetika die über diesen Wirkmechanismus wirken, zeigen keinen use dependent Block. Das Blockierungsmodell erklärt gut die in der Literatur oft zu beobachtenden Abweichungen niedrig potenter Lokalanästhetika von der Hill-Funktion.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler