Bi-direktionale Signalgebung durch EphB Rezeptoren (forward signalling) und ihren Liganden EphrinB (reverse signalling) ist in unterschiedliche physiologische, wie etwa neuronale Entwicklung, Vaskulogenese, Angiogenese und pathologische Vorgänge, wie etwa dem Tumorwachstum, involviert. Das EphB/EphrinB System ist ein wesentlicher Regulator von Zell-Zell Interaktionen, die durch abstoßende und anziehende Signale vermittelt werden. Zunehmend wird deutlich, dass Mitglieder der EphB/EphrinB Familie eine wichtige Rolle sowohl bei der pathologischen Tumorangiogenese als auch bei Tumorwachstum spielen, was sie zu attraktiven Zielen innovativer onkologischer Therapiekonzepte macht.Ihre breite Expression in Tumorzellen und auch stromalen Zellen deutet auf eine komplexe Rolle im Tumorwachstum hin. Das Ziel dieser Arbeit war es, ein wichtiges Mitglied der Eph/Ephrin Familie, den Liganden EphrinB2 hin-sichtlich seiner Aufgaben bei Tumorangiogenese und wachstum zu unter-suchen und insbesondere, zwischen tumorintrinsischen (Tumorseite) und tumorextrinsischen (stromale Seite) Funktionen zu unterscheiden.Aus diesem Grunde führten wir eine genetische Inaktivierung des EphrinB2, sowohl auf Tumorseite, als auch auf der Stromaseite durch. Dazu konzipierten wir zwei Arten von in vivo Experimenten, bei denen wir Astrozytomzellen in ein Xenograft Mausmodell transplantierten. So transplantierten wir zunächst EphrinB2 Knockout Tumorzellen in Wildtyp-Mäuse und verglichen diese mit transplantierten Wildtyp-Tumorzellen. In einem weiteren, zweiten Experiment, transplantierten wir dann Wildtyp-Tumorzellen in Mäuse mit einer funktionellen Ausschaltung des EphrinB2 reverse signalling (EphrinB2dV) im Stroma und verglichen diese wiederum mit Wildtyp-Mäusen.Die Tumoren der EphrinB2-KO Zellen entwickelten sich zu doppelter Größe verglichen mit den Wildtyp-Tumoren. Interessanterweise wandelte sich der Invasionsphänotyp des Tumors von einem angiozentrischen, satellitären zu einem parenchymatösen. Die Tumorvaskularisierung änderte sich dabei nicht. Diese Ergebnisse zeigen, dass die tumorintrinsische Wirkung von EphrinB2 tumorsuppressiv ist. Die Runterregulation oder Inaktivierung des EphrinB Systems könnte dementsprechend also ein wichtiger Schritt in der Tumorprogression sein. Weitere Untersuchungen identifizierten Hypoxie als einen physiologischen Repressor der EphrinB2 Expression, vermittelt durch den hypoxia inducible factor-1alpha (HIF-1alpha), einen bekannten Regulator adapti-ver Reaktionen auf Hypoxie. Zudem deutet die Änderung des Invasionsphänotyps auf eine wichtige Rolle des EphrinB2 bei der vessel co-option des Tumors hin.Die Inaktivierung von EphrinB2 auf der stromalen Seite (EphrinB2dV Mäuse) ergab viermal kleinere Tumoren als in den Wildtyp-Mäusen. Weiterhin zeigten die EphrinB2dV Mäuse eine signifikant verminderte Gefäßfläche und reduzierte Angiogenese. Diese Ergebnisse zeigen daher eine wesentliche tumorextrinsische Funktion des EphrinB2 als Regulator der Tumorangiogenese und daraus folgend dem Tumorwachstum auf.Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse, dass EphrinB2 grundlegen-de, aber divergente Funktionen im Tumorwachstum innehat, welche sich stark dahingehend unterscheiden, ob EphrinB2 auf der Tumorseite (tumorsuppressiv) oder auf der stromalen Seite (pro-angiogen, wachstumsfördernd) wirkt. Diese deutlich differenten Wirkweisen müssen genauestens in Betracht gezogen werden, wenn es in Zukunft darum geht, EphrinB2 als ein therapeutisches Ziel onkologischer Behandlungskonzepte zu betrachten.
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