TGF-beta induzierte Expression extrazellulärer Matrixproteine durch Herzmuskelzellen der adulten Ratte
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Zusammenfassung
Charakteristische Merkmale für den fibrösen Umbau im Herzen sind eine verstärkte Expression und Deposition extrazellulärer Matrixproteine. Dieseverstärkte Deposition an extrazellulärer Matrix kann Ausdruck einergesteigerten Bildung und Freisetzung von Zytokinen sein. Insbesondere dem indieser Studie untersuchten Zytokin Transforming growth factor-beta kommt hiereine große Bedeutung zu. Es ist bekannt, dass TGF-beta im Geschehen derHerzfibrose, der Apoptose, der Myokardhypertrophie sowie der kontraktilenDysfunktion eine große Rolle spielt. TGF-beta wird hauptsächlich am Übergangeiner kompensierten zu einer dekompensierten Hypertrophie vermehrtexprimiert. In Fibroblasten nimmt TGF-beta einen Einfluss auf die Expression undDeposition der extrazellulären Matrix, in adulten Kardiomyozyten beeinflusstTGF-beta Apoptose sowie die kontraktile Funktion und die beta-adrenerg vermittelte Hypertrophie.Bei der hier vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass auf Ebene dereinzelnen Kardiomyozyten die Stimulation mit TGF-beta eine vermehrteExpression und Deposition extrazellulärer Matrixproteine zur Folge hat. Nacheiner 24-stündigen Inkubation mit TGF-beta konnte ein Anstieg der Expression undFreisetzung der extrazellulären Matrixproteine Kollagen I, Fibronektin, Elastin,Laminin und Laminin-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Expressionautochthon gebildeter ECM beeinflusst das Mikromillieu der Herzmuskelzellenwesentlich. Weiterhin wurde festgestellt, dass zwei Mitglieder aus der Familie der mitogen aktivierten Proteinkinasen, die JNK und die p38-MAPK, in das TGF-beta vermittelte Signalling von Kardiomyozyten involviert sind. Hier konnte gezeigt werden, dass TGF-beta in adulten Kardiomyozyten den Phosphorylierungsgrad vor allem der JNK aber auch der p38-MAPK erhöhen, und sie auf diese Weise aktivieren. Die Aktivierung der p38-MAPK zeigt einen monophasischen Verlauf mit einem Peak nach 15 Minuten, wohingegen die Aktivierung der JNK einen biphasischen Verlauf nimmt. Ihre Peaks finden sich nach 10- bzw. 90-minütiger Inkubation mit TGF-beta. Nach einer spezifischen Hemmung der JNK und der p38- MAPK durch ihre pharmakologischen Inhibitoren konnte eine Reduktion der Expression und Deposition extrazellulärer Matrixproteine nachgewiesen werden. Nach der spezifischen Hemmung der JNK zeigt sich eine signifikant verminderte Expression und Deposition von Kollagen I, Elastin, Fibronektin sowie des Laminin-Rezeptors. Die TGF-beta induzierte Expression und Deposition von Fibronektin und des Lamin-Rezeptors wurde durch die pharmakologische Hemmung der p38-MAPK reduziert. Weder die reduzierte Aktivierung der JNK noch die der p38-MAPK nehmen einen Einfluss auf die Expression von Laminin.Die Tatsache, dass nicht nur Fibroblasten für die Bildung extrazellulärerMatrixproteine verantwortlich sind, sondern dass das Mikromillieu direkt durchdie Kardiomyozyten beeinflusst wird, wirft ein neues Licht auf die Pathologie der Entstehung der Myokardhypertrophie. Ob der Einbau der von Kardiomyozytenselbst exprimierten ECM - neben dem Einfluss auf die kontraktile Funktion -spezifische intrazelluläre Signalwegen durch Integrin und Non-IntegrinRezeptoren nutzt, bedarf weiterer Untersuchungen.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler