Bei der überaktiven Blasenfunktionsstörung (OAB) handelt es sich um eine weitverbreitete Erkrankung multifaktorieller Genese. Aktuell werden zur Behandlung hauptsächlich anticholinerge Medikamente eingesetzt, deren Wirkweise auf das Vorhandensein non-neuronaler Freisetzungsmechanismen und einer auto- bzw. parakrinen Wirkung von ACh schließen lässt. Bis dato wurden im Urothel von Mensch, Maus und Ratte sowohl ACh als auch dessen nikotinische und muskarinische Rezeptoren (nAChR und MR) nachgewiesen. Besonderes Interesse gilt darüber hinaus den allosterischen unklassischen Liganden Lynx und SLURP, welchen eine regulatorische Funktion auf nAChR zugeschrieben wird.Am Mausmodell der artifiziellen partiellen Blasenauslaßobstruktion (pBOO), einer möglichen Ursache der OAB, wurde in der vorliegenden Arbeit am Urothel untersucht, ob nAChR auf mRNA-Ebene reguliert werden, des Weiteren, ob Lynx und SLURP im Urothel exprimiert bzw. reguliert werden.Hierzu wurden obstruierte (BOO), scheinoperierte (Sham) und unbehandelte (Nativ) Mäuse miteinander verglichen, um anhand cystomanometrischer Messungen die pathophysiologischen Auswirkungen der OAB darstellen zu können. Anschließend wurde das entfernte Urothel mittels RT-PCR auf das Vorkommen bzw. die Expression der Gene der nAChR alpha3, alpha5, alpha7, alpha9 und alpha10, beta2-beta4, Lynx-1-3 sowie SLURP-1 und SLURP-2 zwischen Nativ und BOO untersucht. In der Real-Time RT-PCR wurde die relative Expression von Lynx-2 zwischen den drei Gruppen (Nativ, Sham, BOO) bestimmt. Zur Lokalisierung von Lynx-3 im Urothel wurden transgene Lynx-3-eGFP Mäuse unter Anwendung der indirekten Immunhistochemie verwendet.Im Rahmen der Cystomanometrie verzeichneten wir signifikante Ergebnisse in Bezug auf den Anstieg von Harnblasengewicht, Harnblasendruck und Residualvolumen zwischen den Vergleichsgruppen Nativ und BOO. Hier kam es zwischen Nativ und Sham Tieren ebenfalls zu einem Anstieg des Harnblasengewichtes ohne Anstieg des Residualvolumens.In der RT-PCR konnte zwischen den Nativ- und BOO-Mäusen eine tendenziell vermehrte Expression für die Gene der nAChR alpha5, alpha7, alpha9, alpha10 und beta3 sowie Lynx-3 und SLURP-1 nachgewiesen werden. Der nAChR alpha3 wurde weder in Nativ noch in BOO detektiert. Die Untereinheiten von beta2, beta4, Lynx-1 und Lynx-2 kamen in Nativ und BOO vor, sie unterlagen jedoch keiner Regulation auf mRNA-Ebene. Im Vergleich zurKontrollgruppe (n=3) zeigte sich eine Reduktion der Genexpression von SLURP-2 in den BOO-Mäusen (n=1). In Bezug auf Lynx-2 konnten wir auch in der Real-Time RT- PCR keine signifikanten Unterschiede in der Expression beobachten. Mittels indirekter Immunhistochemie konnte zusätzlich die Lokalisation von Lynx-3 den Basalschichten des Urothels zugeordnet werden.In Folge der durchgeführten pBOO kam es sowohl in der BOO- als auch der Sham- Gruppe zu einer hypertrophen Veränderung der Harnblasenwand, jedoch ohne Auswirkung auf die Harnretention in den Sham-Mäusen. Dies bedeutet, dass lediglich Teilkriterien einer BOO auftraten, da sich die Miktionsintervalle nicht wie erwartet verkürzten. Wir gehen davon aus, dass die Harnblase bei zunehmender Obstruktion zunächst einem Umbau der Gewebsstrukturen unterliegt und erst bei höhergradiger Obstruktion eine Detrusorüberaktivität auftritt. Des Weiteren lässt sich festhalten, dass die in der vorliegenden Studie untersuchten Komponenten des NNCS nach Blasenauslaßobstruktion im Urothel vorkommen, jedoch keine statistisch signifikante Aussage zu einer veränderten Expression getroffen werden kann.Zusammenfassend sind aus den erhobenen Daten folgende Aspekte zu diskutieren. Denkbar wäre eine vorübergehende Kompensationsfähigkeit der Harnblase auf veränderte Außenreize, sprich erhöhten intravesikalen Druckverhältnissen bei zunehmender Obstruktion. Hierbei könnten neben den nAChR die unklassischen Liganden Lynx und SLURP durch ihre Modulationsfähigkeit auf die Funktion der nAChR eine entscheidende Rolle im Hinblick auf Zellhomöostase, -proliferation und - adaptation spielen. Somit könnte dies den Schutz der Barrierefunktion des Urothels und dessen Integrität unter steigernden Druckverhältnissen in der Harnblase zusätzlich beeinflussen. Diese Erkenntnisse könnten das Verständnis derzeitiger Therapieansätze und Komorbiditäten ergänzen und darüber hinaus zu neuen medikamentösen Strategien in der Behandlung der OAB führen.
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