Pirfenidon verhindert die neointimale Hyperplasie nach Ballondenudation der Arteria carotis der Ratte

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2006

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13190

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Das Charakteristikum vaskulär proliferativer Erkrankungen ist die lokal hohe Konzentration von Wachstumsfaktoren und Zytokinen, welche die Migration und Proliferation vieler glatter Gefäßmuskelzellen sowie die Produktion extrazellulärer Matrixproteine (ECM) induzieren. Schlüsselprozesse neointimaler Formationen sind vaskuläres Remodeling und die später folgende Lumeneinengung.Die Hypothese dieser Arbeit bestand nun darin, dass die Inhibition der ECM-Synthese eine interessante neue Strategie zur Prävention traumatisch induzierter Neointimabildung darstellt. Die A. carotis am Rattenmodell wurde mit Hilfe eines Ballonkatheters dilatiert. Anschließend konnte den Tieren Pirfenidon zugeführt werden (1 g/kg KG, per os mit der üblichen Nahrung), eine neue antifibrotisch wirkende Substanz, welche schon in anderen Versuchsreihen eine Hemmung der durch Wachstumsfaktoren induzierten Kollagensynthese aufwies. Zwei Wochen später wurden die Gefäße entnommen und histologische Querschnitte angefertigt, welche der computergesteuerten Morphometrie zugeführt wurden. Die Ergebnisse konnten mit den Resultaten einer unbehandelten dilatierten Gruppe (jeweils n=6) verglichen werden. Die neointimale proliferative Aktivität wurde immunhistochemisch durch Auszählung PCNA positiver Nuklei quantifiziert. Kollagene Strukturen konnten mit der Picrosirius-rot Färbung visualisiert werden, ergänzt durch ein semi-quantitatives Northern Blot-Verfahren. Der Gehalt neointimaler glatter Gefäßmuskelzellen konnte durch Anfärbung des a-Aktins immunhistochemisch dargestellt werden.Die unbehandelte Kontrollgruppe bildete innerhalb 14 Tage eine starke Neointima aus (I/M = Intima-Media-Ratio : 2,42 ± 0,15). Dies entsprach einer luminalen Einengung von 89,2%. Der neointimale Hauptbestandteil wurde durch glatte Gefäßmuskelzellen gebildet welche in kollagenen Strukturen eingebettet waren. Die Neointimabildung konnte bei den mit Pirfenidon behandelten Tieren deutlich reduziert werden (I/M: 0,22 ± 0,08, P<0,001). Dies entsprach einer Lumeneinengung von 7,9%. Die proliferative Aktivität der ortsständigen Zellen konnte durch das Medikament nicht beeinflusst werden. 4,4% (behandelte Tiere) vs. 4,8% (unbehandelte Tiere) der neointimalen Zellen färbten sich PCNA-positiv. Durch die Picrosirius Rot-Färbung zeigte sich jedoch, dass die Kollagendeposition bei der therapierten Gruppe nahezu aufgehoben war, was sich zusätzlich durch ein entsprechendes Northern Blot- Verfahren bestätigte.Pirfenidon wird gegenwärtig in klinischen Studien zur Behandlung verschiedener fibrosierender Erkrankungen erforscht. In dieser Versuchsreihe kristallisierte sich die Fähigkeit heraus, die neointimale Gefäßläsion durch vorwiegende Hemmung extrazellulärer Matrixdeposition zu minimieren. Die extrazelluläre Matrix stellt möglicherweise einen interessanten Ansatzpunkt zur Prävention vaskulärer proliferativer Erkrankungen dar.

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