Der Einfluss von alpha-Liponsäure und weiteren HDAC-Inhibitoren auf Tumorwachstum und Angiogenese in der Pankreaskarzinomzelllinie MIA-PaCa-2

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2008

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12276

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Angiogenese ist die wichtigste Voraussetzung für das Wachstum und die Metastasierungeines Tumors, da Sauerstoff und Nährstoffe für das Tumorgewebe bereitgestellt werden. DieHemmung der Angiogenese kann in der Entwicklung neuer anti-neoplastischer Therapien alseine der vielversprechendsten Forschungsmethoden angesehen werden. Zunehmend gewinnen Histondeacetylaseinhibitoren (HDIs) auf diesem Gebiet anBedeutung. Aktuelle Untersuchungen zeigen, dass HDIs antiangiogene Potenz besitzen.In diesem Zusammenhang wurde die Wirkung des neuartigen HDI alpha-Liponsäurevergleichend zu den bekannten HDIs Butyrat, Valproat und Trichostatin A in der humanenPankreaskarzinomzelllinie MIA-PaCa-2 untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass alpha-Liponsäure als ein wirkungsvoller HDI angesehen werden kann und in dietumorzellinduzierte Angiogenese und das Tumorwachstum von MIA-PaCa-2 Zellen eingreift. Dies zeigten zum einen Untersuchungen von Zellzahl und Proliferation von MIA-PaCa-2Zellen nach Inkubation mit alpha-Liponsäure, Butyrat, Valproat und Trichostatin A. Alle HDIshemmten dosisabhängig und weitgehend signifikant direkt die Zahl und die Proliferation derPankreaskarzinomzellen. Nach der Proliferation von Zellen kommt es zu derenDifferenzierung und zur Bildung neuer Blutgefäße. Angiogenetische Wachstumsfaktoren wieder vascular endothelial growth factor (VEGF) wurden hierbei in vielen humanenKrebszelllinien als Angiogenese-induzierend beschrieben. VEGF wird unter hypoxischenBedingungen reguliert über den hypoxia inducible factor 1 alpha (HIF-1alpha). In der vorgestelltenArbeit nahm die VEGF Sekretion dosisabhängig und meist signifikant nach Behandlung mitallen HDIs ab. Die Expression des VEGF Proteins zeigte für die HDIs alpha-Liponsäure undButyrat eine Abnahme, während die Expression des HIF-1 alpha Proteins zunahm. Anhand dieserErgebnisse kann die vermutete antiangiogene Wirkung der vorgestellten HDIs über eineHemmung des proangiogenen Faktors VEGF bestätigt werden. Diese Wirkung könnte übereine Hemmung der nukleären Translokation von HIF-1 alpha zu erklären sein, da die Ergebnisseeine verstärkte Expression des Transkriptionsfaktors im Zytoplasma nach Behandlung mitden HDIs alpha-Liponsäure und Butyrat zeigten. In Anlehnung an diese Ergebnisse kann die Hypothese aufgestellt werden, dass HDIs HIF-1 alphabeeinflussen und somit auch den für die Angiogenese bedeutenden Faktor VEGF, derwiederum über HIF-1 alpha reguliert wird. Weiterhin wurde der Einfluss des Vitamin D Rezeptors (VDR) in MIA-PaCa-2 Zellenuntersucht. VDR hemmt die Angiogenese in vitro und in vivo. Nach Behandlung mit den HDIs alpha-Liponsäure und Butyrat kam es zu einer gesteigerten Expression von VDR und somitsynergistischen Verstärkung der Wirkung in MIA-PaCa-2. Um die Rolle der mitogenactivatedprotein kinases (MAPKs) in der HDI-gesteuerten Zelldifferenzierung und VDR Expressionzu beurteilen, wurde der spezifische MAPK-Inhibitor SB203580 verwendet.Die vorliegenden Ergebnisse machen deutlich, dass die verwendeten HDAC-Inhibitoren zueiner Phosphorylierung der p38 MAPK und dabei möglicherweise einer Zunahme der VDRExpression und Zelldifferenzierung führen, wohingegen eine Hemmung der p38 MAPK diep38-Phosphorylierung reduziert. Zum Schluss konnte gezeigt werden, dass der p38 MAPK Signalweg bei denPankreaskarzinomzellen in die Kontrolle der VEGF Synthese involviert ist. Die Ergebnissebestätigen eine Hemmung der VEGF Proteinexpression in MIA-PaCa-2 nach Behandlung mit& #945;-Liponsäure und Butyrat während diese Wirkung unter Verwendung des spezifischen p38MAPK Inhibitors SB203580 nicht zu beobachten war.

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