Die pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist eine fortschreitende Erkrankung des pulmonalen Gefäßsystems mit ungünstiger Prognose und eingeschränkten Therapiemöglichkeiten. Im Mittelpunkt steht u.a. ein struktureller Umbau der Gefäßwand, der zur Verengung des Lumens der distalen arteriellen Gefäße und letztendlich zum Rechtsherzversagen führt. Einen wichtigen Pathomechanismus stellt das übermäßige Wachstum der glatten Muskelzellen der Pulmonalarterien (PASMCs) dar. Während Dysregulierungen des Zellzykluses in Tumoren eine wichtige Rolle spielen und sich als Therapieansatz etabliert haben, wurden Parallelen im Proliferationsverhalten von Tumorzellen zu PASMCs bei PAH beschrieben. Auch für PASMCs ließen sich je nach Wachstumsverhalten pathologische Expressionsmuster der Zellzyklus-relevanten Proteine nachweisen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden einerseits humane Lungenhomogenisate auf ihre aberrante Zellzyklusexpressionen hin untersucht und andererseits die pharmazeutischen Zellzyklusinhibitoren, Dinaciclib und Palbociclib, die bereits in Tumorzelllinien erfolgreich eingesetzt wurden, an PASMCs getestet. Die zugrunde liegende Hypothese ist, dass dadurch die Proliferation der PASMCs unterbunden und somit der pathologische Umbau der Gefäßwand reduziert werden soll. Während sich in den Proteinanalysen der humanen Lungenhomogenisaten aufgrund hoher interindividueller Heterogenität kein eindeutiger Unterschied zeigen ließ, konnte die gezielte Inhibition der Zyklin-abhängigen-Kinasen (CDKs) zu einem Arrest des Zellzykluses und damit zur signifikanten Abnahme der exzessiven Proliferation führen. Dabei zeigten Proliferations-Studien eine Abnahme der Proliferation mit linearer Dosis-Wirkungs-Beziehung bereits im nano- bis mikromolaren Bereich. Durchflusszytometrische Messungen, sowie Protein- und mRNA-Analysen konnten den Mechanismus des Zellzyklusarrestes über Suppression der Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (RB-Protein) molekularbiologisch nachweisen. Die für antiproliferative Medikamente häufig beobachteten Nebenwirkungen, wie z.B. eine Apoptose-Induktion, konnten für beide Inhibitoren in den Proliferations-Tests, der Durchflusszytometrie und den Protein-Analysen nicht beobachtet werden. Damit konnte insgesamt ein umfassender in vitro-Datensatz erhoben werden, der einen Ausgangspunkt für weiterführende Studien bietet, mit dem Ziel der zukünftigen Nutzung von synthetischen Zellzyklusinhibitoren als neuen Ansatz zur Behandlung der PAH.
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