Einfluss von Renin auf die linksventrikuläre Funktion und das linksventrikuläre Remodeling isolierter Rattenherzen und Kardiomyozyten
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Zusammenfassung
Hintergrund und Ziele: Das kardiale Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist an der Entwicklung und Progredienz einer chronischen Herzinsuffizienz wesentlich beteiligt. Welche kardiospezifische Rolle das Schlüsselenzym Renin übernimmt, wurde bisher jedoch nur unzureichend erforscht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die linksventrikuläre Funktion von Herzen aus adulten, transgenen Reninüberexprimierenden Ratten (TGR) sowohl an der Langendorffanlage als auch molekulargenetisch zu untersuchen, um so Hinweise auf ein Renin-induziertes, linksventrikuläres Remodeling zu bekommen. Anschließend sollten die Befunde an isolierten und kultivierten Herzmuskelzellen verifiziert werden. Methoden: Anhand von isolierten und salin-perfundierten Rattenherzen sowie isolierten und kultivierten ventrikulären Herzmuskelzellen aus adulten TGR [(mREN2)27] und nicht transgene Sprague-Dawley Ratten (SDR) wurden die Basalfunktion, die funktionelle Ansprechbarkeit auf Isoprenalin und die molekularbiologische Ansprechbarkeit der Herzmuskelzellen auf Einzelebene mittels Langendorff Perfusion, qRT-PCR und Western-Blot untersucht. Ergebnisse: Die in dieser Studie erhobenen Daten zeigen eine deutlich gesteigerte linksventrikuläre Funktion bei Herzen aus transgenen Reninratten verglichen mit ihren nicht-transgenen Kontrollen. Insbesondere der linksventrikuläre Druckaufbau (LVDP) war bei TGR, bezogen auf das jeweilige Herzgewicht (HW) durchschnittlich doppelt so hoch als bei den SDR-Kontrolltieren (MW des LVDP/HW: 83 mmHg/g bei TGR, n=9 Herzen vs. 44 mmHg/g bei SDR, n=9 Herzen, p<0,05). Molekulargenetisch spiegelte sich die gute linksventrikuläre Funktion der TGR in einer verbesserten Calcium- Homöostase wieder. Darüber hinaus konnte im Zellkulturversuch (24h) gezeigt werden, dass Renin die Expression des Calcium-handling-Proteins SERCA2a direkt stimulieren kann. Desweiteren wurde in dieser Arbeit eine erniedrigte Genexpressionsrate des Wachstumsfaktors TGFß1 bei TGR beobachtet. Dies kann als mögliche Ursache für die bereits publizierte und auch in dieser Arbeit gemessene, verminderte ß-adrenerge Ansprechbarkeit auf ß-adrenerge Stimuli (z.B. Isoprenalin) bei TGR gewertet werden. Neben einer reduzierten TGFß1-Aktivität weisen die vorliegenden Daten ebenfalls auf erniedrigte Syntheseraten extrazellulärer Matrixproteine (z.B. Kollagen) hin. Die chronische Reninstimulation scheint somit einer Myokardfibrose vorzubeugen. Schlussfolgerung: Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass Renin ein spezifisches linksventrikuläres Remodeling induziert, in dem es die maladaptiven Veränderungen von Angiotensin-II antagonisiert und so den Übergang von einer druckinduzierten Myokardhypertrophie in eine Herzinsuffizienz verhindern kann. Interessanterweise sind diese direkten kardialen Wirkungen des Renins denen der systemischen RAAS-Aktivierung entgegengesetzt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler