Vergleichende Analyse der Expression von Resistenzproteinen und deren Funktionalität an multizellulären Tumorsphäroiden unterschiedlichen Ursprungs
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Krebserkrankungen gehören immer noch zu den Krankheiten mit einer sehr hohen Mortalitätsrate. Obwohl auf diesem Gebiet weiterhin sehr viel geforscht wird, ergeben sich hier einige Schwierigkeiten in der Behandlung. Eines der größten Probleme ist das Phänomen der Chemotherapeutika-Resistenz. Diese sogenannte MDR von Tumorzellen basiert auf einer Serie verschiedener Mechanismen. Am häufigsten ist eine Überexpression von MDR-Transportern wie P-Glykoprotein, MRP oder LRP verantwortlich für das Entstehen einer MDR. An Tumorsphäroiden von drei unterschiedlichen Zelllinien (Prostatakarzinom Zelllinie DU-145, Lungen-Adenokarzinom Zelllinie A-549, transfizierte Prostatakarzinom Zelllinie DU-Nox) wurde gezeigt, dass sich die Expression der MDR-Proteine mit dem Alter und dem Größenwachstum der Tumorsphäroide verändert. Das Expressionsmuster der MDR-Proteine unterscheidet sich fundamental in Zelllinien verschiedener Herkunft. Zudem veränderte sich die MDR-Expression mit dem Proliferationsstatus der Zellen im drei-dimensionalen Gewebe. Im Vergleich wies die mit Nox1, einem Bestandteil der NADPH-Oxidase, transfizierte Zelllinie DU-Nox eine wesentlich höhere Expression der MDR-Proteine MRP und LRP auf als die Zelllinie DU-145 selbst. Im Gegensatz dazu hatte die erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoff-Intermediaten einen inversen Effekt auf die Expression von P-Gp. Dies wurde auch durch den Einsatz von Radikalfängern wie α-Tocopherol und Vitamin C bewiesen, die zu einer höheren Expression von P-Gp in MTS von DU-Nox führten. Die Verwendung von P-Gp-spezifischen revertierenden Substanzen PGP 4008, Reversin 121, Cyclosporin A und PSC 833 war bei mittleren MTS in der Zelllinie DU-145, die eine hohe P-Gp Expression besitzt, am effektivsten. Die MRP-spezifischen revertierenden Substanzen MK 571 und Probenecid wirkten unabhängig vom Expressionsstatus des MDR-Proteins. Für LRP gibt es bisher noch keine spezifische revertierende Substanz. Die Behandlung mit Chemotherapeutika und revertierenden Substanzen muss individuell an den spezifischen Tumor, seine persönliche MDR-Expression und seinen Proliferationsstatus adaptiert werden. Auf diesen Prinzipien basiert eine prä-therapeutische Resistenz-Analyse.Link to publications or other datasets
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Original publication in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2004