Retrospektive Analyse des GC-MS Harnsteroidmetaboloms bei Säuglingen und Kleinkindern mit 21-Hydroxylase-Mangel

Abstract

Hintergrund: Das Adrenogenitale Syndrom, ausgelöst durch eine Mutation im CYP21A2-Gen, ist eine gravierende Erkrankung. Insbesondere wenige Wochen nach Geburt sind potenziell lebensgefährliche Verläufe mit schweren Elektrolytentgleisungen bis hin zum Schock möglich. Auch die schwerwiegenden Auswirkungen der Erkrankung, gerade bei ausbleibender bzw. insuffizienter Therapie, verdeutlichen die Gefahren dieser Erkrankung. Die adäquate Therapie mittels Fludrocortison und Hydrocortison ist aufgrund des schmalen Grades zwischen Unter- und Überbehandlung, gerade bei sehr jungen Patienten, schwierig. Zusätzlich ist der Therapieerfolg bei aktuell fehlenden verlässlichen Monitoring-Parametern zum großen Teil vom Behandler abhängig. Die Intention dieser Arbeit bestand darin, das Patientenkollektiv anhand einer retrospektiven Metabotypisierung in einzelne Behandlungsgruppen einzuteilen, das Wachstum und das Harnsteroidmetabolom zu analysieren und mittels konkreter Biomarker das Therapiemonitoring im Sinne einer möglichst individualisierten Therapie zu verbessern. Methoden: Die Studie nutzte, bei hoher Spezifität und Nicht-Selektivität, das Verfahren der GC-MS zur Analyse der Harnsteroidprofile in Kombination mit einer Clusteranalyse zur Metabotypisierung derer. Ergebnisse: Anhand der in der Arbeit ausgewerteten Daten konnte einerseits gezeigt werden, dass die Patienten mit einem Jahr über ein vermindertes Wachstum verfügten und somit in den ersten Lebensmonaten überbehandelt waren. Mit Hilfe der in dieser Studie durchgeführten Clusteranalyse war es außerdem möglich, die Probanden in drei verschiedene Cluster, für unter-, über- und adäquat behandelte Patienten, einzuteilen. Es stellten sich die 11-oxygenierten Androgene, allen voran 11β-Hydroxyandrosteron, als die dominierenden Androgene bei Patienten im Alter von 0 bis 4 Jahren mit AGS heraus. Es zeigte sich, dass 11β-Hydroxyandrosteron und 11-Ketopregnanetriol die wichtigsten Differenzierungsmerkmale zwischen den Clustern bildeten und daher perspektivisch als Biomarker zum Therapiemonitoring genutzt werden könnten. Schlussfolgerung: Die mittels Metabotypisierung erfolgte Einteilung in unter-, über- und adäquat behandelte Patienten ermöglicht eine differenzierte Therapiekontrolle und ein individualisiertes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen. Es bedarf jetzt weiterer Forschung, um auf Grundlage dessen noch spezifischere Handlungsanweisungen für die klinische Praxis zu schaffen und das Therapie-Outcome von Patienten mit AGS zu verbessern.

Background: Congenital adrenal hyperplasia (CAH), due to a mutation in the CYP21A2 gene, is a serious disease. Especially in the first few weeks after birth, potentially life-threatening courses with severe electrolyte imbalances and even shock are possible. The serious consequences of the disease, particularly in the absence of or insufficient therapy, illustrate its dangers. Adequate therapy with fludrocortisone and hydrocortisone is challenging, especially in very young patients, due to the fine balance between under-treatment and over-treatment. Additionally, in the absence of reliable monitoring parameters, the success of therapy currently relies very much on the practitioner's expertise. The aim of this study was to divide the group of patients into individual treatment groups through retrospective metabotyping, to analyze growth and the urinary steroid metabolome, and to improve therapy monitoring by identifying concrete biomarkers to enable the most individualized therapy possible. Methods: The study utilized the method of GC-MS, known for its high specificity and non-selectivity, to analyze the urinary steroid profiles. This was combined with cluster analysis to metabotype the profiles. Results: Based on the data analysed in the paper, it was shown that, on the one hand, the patients had reduced growth at one year of age and were also over-treated in the first months of life. On the other hand, the 11-oxygenated androgens, foremost 11β-hydroxyandrosterone, turned out to be the dominant androgens in patients aged 0 to 4 years with AGS. With the help of the GC-MS-based cluster analysis performed in this study, it was possible to divide the subjects into three different clusters, for under-, over-and adequately treated patients. It was shown that 11β-hydroxyandrosterone and 11-ketopregnanetriol were the most important differentiating features between the clusters and could therefore be used in the future as biomarkers for therapy monitoring. Conclusion: The classification into under-, over-, and adequately treated patients by means of metabotyping enables differentiated therapy monitoring and an individualised diagnostic as well as therapeutic approach. Further research is now needed to create even more specific guidelines for clinical practice and to improve the therapy outcome of patients with AGS.