Untersuchung der Gen-Umwelt Interaktion in der Pathogenese allergischer Erkrankungen am Beispiel des CD 14 Gens
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Atopie ist eine komplexe Erkrankung des Immunsystem, die durch erhöhte IgE-Spiegel gekennzeichnet ist und Symptome wie Asthma, Ekzem und allergische Rhinitis aufweist. Die chromosomale Region 5q31 zeigt genetische Kopplung mit Asthma und anderen allergiebezogenen Phänotypen. Diese Region enthält ein Cytokin-Gencluster und andere Kandidatengene wie CD14. CD14 ist ein wichtiger Rezeptor, der vor allem auf der Membran von Monozyten, Makrophagen und neutrophilen Granulozyten exprimiert wird. CD14 spielt eine entscheidende Rolle in der Entwicklung des angeborenen Immunsystems sowie in der Bindung von Liposaccharid (LPS) an TLR4. Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen hat Einfluss auf die Entwicklung einer nachfolgenden TH1-Antwort. Genetische Kopplungs- und Assoziationsstudien wiesen darauf hin, dass genetische Varianten des CD14 Gens die Entwicklung einer TH2-gesteuerten allergischen Immunantwort regulieren. In einer ersten explorativen Studie wurden zur Überprüfung dieser Hypothese 200 Probanden untersucht. Alle Probanden wurden in einem Fragebogen zu ihrer Allergieanamnese befragt. Als intermediäre Atopiephänotypen wurden der IgE-Spiegel und der sCD14-Spiegel im Serum bestimmt. Zur Kartierung der CD14 Promotor-Region wurden folgende SNPs (single nucleotide polymorphisms) genotypisiert: CD14-159C>T (rs2569190), CD14-1145A>G (rs2569191) und CD14-1359G>T (rs3138078). Zusätzlich wurde CD14+1443T>G (rs2563298) aus dem 2. Exon der CD14-Genregion untersucht. Die Genotypen wurden mit den IgE- und sCD14-Spiegeln im Serum assoziiert. Träger der Genotypen CD14-159TT und CD14-1145GG zeigten signifikant höhere IgE-Spiegel im Serum als Träger der anderen Genotypen. Die Genotypen CD14-159TT, CD14-1145GG und CD14-1359GG zeigten signifikant erhöhte sCD14-Spiegel im Serum. Die CD14-159C>T (rs2569190) Genotypen waren nicht signifikant mit den in der Anamnese ermittelten, distalen Phänotypen (Anamnesedaten) assoziiert. Der CD14-159C>T (rs2569190) SNP zeigte die höchste Assoziation zum IgE- und sCD14-Spiegel im Serum. In einer Replikationsstudie mit insgesamt 690 Probanden wurde die Assoziation des CD14-159C>T (rs2569190) SNP zum Gesamt-IgE-Spiegel im Serum untersucht. Es zeigte sich keine signifikante Assoziation zwischen Genotypen und Gesamt-IgE-Spiegeln im Serum, weder in der Gesamtgruppe noch nach Stratifizierung nach Alter, Geschlecht und Jahreszeit der Blutentnahme. Der CD14-159C>T (rs2569190) SNP war nicht mit den IgE-Spiegeln von gesunden Probanden assoziiert. Es zeigte sich eine Assoziation mit der Höhe des sCD14-Spiegels, die möglicherweise eine Rolle in der Kontrolle der LPS-Empfindlichkeit von Immunzellen spielt. Dies hat jedoch keine Auswirkung auf die Gesamt-IgE-Spiegel im Serum. In dieser Studie konnte kein Nachweis über einen Zusammenhang zwischen dem CD14-159C>T (rs2569190) SNP mit Atopiephänotypen und dem intermediären Phänotyp IgE-Spiegel im Serum erbracht werden. Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hin, dass der CD14-159C>T (rs2569190) SNP keine signifikante Rolle in der Regulation atopischer und asthmatischer Erkrankungen spielt. Er hat ebenfalls keinen Einfluss auf die Regulation des IgE-Spiegels im Serum. Die Ergebnisse dieser Untersuchung stehen damit im Widerspruch zu zahlreichen anderen genetischen Assoziationsstudien, die einen Zusammenhang zwischen CD14 Genvarianten und Atopiephänotypen beschreiben. Zur Vermeidung falsch positiver Resultate in genetischen Assoziationsstudien (Typ I-Fehler) sollte die untersuchte Kohorte ausreichend groß und das Signifikanzniveau im Bereich von 10-4 bis 10-6 liegen (Colhoun et al. 2003, Freimer und Sabatti 2004, Thomas und Clayton 2004, Wacholder et al. 2004). Eine der wichtigsten Voraussetzungen für den Nachweis einer wahren Assoziation zwischen Polymorphismus und Phänotyp bei komplexen Erkrankungen ist die Replikation des Befundes in einer unabhängigen Kohorte.Link to publications or other datasets
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Notes
Original publication in
Allergy, 59 (2004) 5, S. 520-525