Niedrigdosierte kontinuierliche Chemotherapie mit Temozolomid (TMZ) zur Behandlung maligner Gliome in athymischen NMRI nu/nu Mäusen sowie die Rolle der angiogenen Faktoren VEGF und Cyclooxygenase-2
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
Maligne Gliale Tumoren sind beim Menschen mit ca. 60 % die häufigsten cerebralen Neoplasien und wegen ihres infiltratives Wachstum prognostisch sehr ungünstig. Nach chirurgischer Resektion und Strahlentherapie liegt die mittlere Überlebenszeit der Patienten nach Diagnosestellung noch immer unter einem Jahr. Durch eine Chemotherapie wird eine Verbesserung des Therapieerfolges erhofft. Die metronomische Chemotherapie möchte mit kontinuierlicher, dosisreduzierter Gabe eines Chemotherapeutikums (meist 1/10 bis 1/3 der Maximal Tolarierbaren Dosis (MTD) möglichst die Gefäßversorgung des Tumors inhibieren und dadurch eine Progression der Erkrankung verhindern. Gerade bei rezidivierenden chemoresistenten Tumoren ist es eine Therapieoption, mittels metronomischer Chemotherapie die Gefäßneubildung (Angiogenese) zu stören oder zu verhindern (Kerbel R.S. und Kamen B.A., 2004). Das Alkylans Temozolomid (TMZ) ist seit 1999 in Deutschland zur Behandlung des anaplastischen Astrozytoms sowie des Glioblastoma multiforme nach dem zyklischen Therapieschema mit einer Dosis von 200 mg/m² über 5 Tage in einem 28 Tage-Zyklus als Standardtherapie zugelassen (Schema nach Young et al., 2000). In dieser Arbeit wurde die Angiogenese von experimentellen Tumoren aus Gliomzellen mittels des Rückenhautkammermodells in Mäusen untersucht (Lehr H.A. et al., 1993). Dabei wurde die Gliomzelllinien SF188wt (wildtyp) und die TMZ-resistente SF188tr (tr für TMZ resistent) verwendet (Ma J. et al., 2002), deren Veränderungen in Wachstumsverhalten und Chemosensitivität geprüft wurden. Verglichen wurde der Therapieeffekt von TMZ auf das Wachstum und die Gefäßsystementwicklung dieser implantierten Tumorzellen bei Standardund metronomische Chemotherapie sowie molekulare Faktoren, die Angiogenese und Resistenz beeinflussen. Desweiteren wurde die Migration der Gliomzelllinien SF188 und SF188tr anhand von Zellsphäroiden verglichen. Es zeigte sich, dass in Tumoren der resistenten Zelllinie SF188tr die Gefäßdichte um etwa 30% erhöht ist. Die Therapie mit TMZ führte in Tumoren beider Zelllinien zu einem Rückgang der Gefäßdichte. Die Standardtherapie war im untersuchten Zeitraum hierbei effektiver. Die TMZ resistente SF188tr Gliomzellienie wies im Vergleich zur SF188 eine verminderte Vascular Endothelian Growth Factor (VEGF) und eine erhöhte Cyclooxygenase- 2 (Cox-2) Expression auf. Das Resistenzenzym O6-methylguaninemethyltransferase (MGMT) war in SF188tr Zellen erhöht. Beim Vergleich der Migration waren die SF188tr Zellen deutlich motiler als SF188wt Zellen. Sphäroide von SF188tr Zellen lösten sich schnell in Einzelzellen auf. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen dafür, dass TMZ die Gefäßdichte in unseren experimentellen Tumoren verminderte. Die höhere Gefäßdichte bei Rezedivtumoren könnte chemoresistente Zellen empfindlicher für einen anti-angiogenen Ansatz mittels metronomischer Chemotherapie machen. Weiterführende Untersuchungen sollten mit einer erhöhten TMZ-Dosierung (von ca. 25% -30% der MTD) durchgeführt werden oder in Verbindung mit selektiven Cox-2 Hemmern. Eine Reduzierung der Migration durch selektive Cox-2 Hemmer wäre möglich (Kurzel F. et al., 2002).Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler