Wege der Angiotensin II-induzierten Apoptose in ventrikulären Kardiomyozyten der adulten Ratte
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Zusammenfassung
Eine Ursache der progredienten Herzinsuffizienz liegt in der Entwicklung von pathophysiologischen Veränderungen wie Herzhypertrophie und Apoptose. Diesen Veränderungen geht eine Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems voraus. AngII verursacht dabei nicht nur Hypertrophie, sondern auch eine erhöhte TGFbeta1-Expression, die über Aktivierung des Transkriptionsfaktors SMAD zu einer vermehrten Apoptose führen könnte. Der Signalweg der AngII-induzierten Apoptose wurde in dieser Studie genauer untersucht. Es wurde gezeigt, dass der Transkriptionsfaktor GATA an der AngII-induzierten, über AP-1 verlaufenden TGFbeta1-Expression regulierend beteiligt ist. Dies ließ sich durch Transformation der Kardiomyozyten mit GATA-decoy-Oligonukleotiden nachweisen. Durch den Einsatz von spezifischen Antikörpern wurden die Isoformen GATA 4 und 6 als Vermittler der TGFbeta1-Expression identifiziert. Für die Aktivierung von GATA und AP1 unter AngII ist die p38 MAPK notwendig. Dies wurde durch Einsatz eines spezifischen Inhibitors der p38 MAPK gezeigt. Diese erhöhte TGFbeta1-Expression und -Freisetzung nach AngII-Stimulation konnte im weiteren Verlauf Apoptose in den Kardiomyozyten über den Transkriptionsfaktor SMAD auslösen. Die Aktivierung von SMAD unter AngII-Stimulation durch TGFbeta1 wurde über TGFbeta1-AK nachgewiesen, welche die SMAD-Aktivität inhibieren konnten. Dass SMAD nachfolgend Apoptose in den Zellen auslöst, zeigte sich durch Abfangen der SMAD-Aktivität mittels SMAD-decoy-Oligonukleotiden, mit denen sich die Apoptose signifikant reduzieren ließ. Im Rahmen dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass die AngII-induzierte TGFbeta1-Expression und -Freisetzung nach Aktivierung der p38 MAPK über die Transkriptionsfaktoren GATA und AP-1 vermittelt wird. TGFbeta1 wird anschließend aus den Kardiomyozyten freigesetzt, wirkt über eine autokrine Schleife und löst über SMAD Apoptose in den Kardiomyozyten aus (Abb. 6.1). Damit konnte ein bedeutsamer Signaltransduktionsweg identifiziert werden, der durch AngII-Stimulation zu Apoptose führt und damit neue Erkenntnisse über die Entstehung von Herzinsuffizienz beschreibt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008