In der vorliegenden Arbeit wurde auf zellulärer Ebene die kausalverknüpfung von Hypertrophie und Kontraktion belegt. Dazu wurden in einem ersten experimentellen Modell adulte ventrikuläre Herzmuskelzellen aus der Ratte isoliert und für 24 h mit Phenylephrin inkubiert. Phenylephrin hat eine starke hypertrophe Wirkung auf Herzmuskelzellen. Es steigert die Proteinsynthese durch Aktivierung der Proteinkinase C und des PI 3-Kinase/Akt-Signalweges. Daneben kommt es durch Stimulation mitogen aktivierter Kinasen (p42-MAP) zu phänotypischen Veränderungen. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss einer chronischen Stimulation alpha-adrenerger Rezeptoren auf das Kontraktionsverhalten adulter Herzmuskelzellen der Ratte und der Beitrag der oben genannten Signaltransduktionswege durch spezifische pharmakologische Hemmung untersucht. Eine signifikante kontraktile Dysfunktion der hypertrophierten Herzmuskelzellen wurde sichtbar, obwohl diese eine erhöhte Relaxationsgeschwindigkeit zeigen.Die Übertragbarkeit dieser Befunde auf Herzmuskelzellen aus hypertrophierten Herzen wurde nachfoglend analysiert. Dazu wurden drei verschiedene Modelle verwendet. Zunächst wurden Herzmuskelzellen aus transgenen Mäusen isoliert, die eine myokardiale Expression einer konstitutiv aktivierten Akt besitzen. Dieses Modell entspricht einer Hypertrophie ohne erkennbare phänotypischen Veränderungen, wie sie durch MAP-Kinasen induziert werden. Als zweites wurden Kardiomyozyten aus spontan hypertensiven Ratten isoliert. Diese Tiere zeigen in vivo eine druckinduzierte Myokardhypertrophie, wahrscheinlich basierend auf einer Aktivierung sowohl des sympathischen Nervensystems als auch des Renin-Angiotensin-Systems. Phänotypische Veränderungen sind hier wahrscheinlich. Diese Herzmuskelzellen zeigten einen kontraktile Dysfunktion, welche nicht durch schnellere Relaxations- und Kontraktionsgeschwindigkeit ausgeglichen werden konnte, während bei den Akt exprimierenden Herzmuskelzellen ein Funktionsausgleich stattfand.Als drittes wurden Kardiomyozyten aus transgenen Mäusen isoliert, welche TGF-beta überexprimieren. Diese Tiere haben eine moderate Myokardhypertrohie aber keine Druckbelastung. TGF-beta wird dabei als Endpunkt einer Angiotensin II Wirkung verstanden, welche anschließend durch eine veränderte Ankopplung der beta-adrenergen Rezeptoren zu einer Myokardhypertrophie beiträgt. In dem hier verwendeten Modell konnte dieser Teil der postulierten Kausalkette (Angiotensin II TGF-beta beta-adrenerge Rezeptoren) von den Eigeneffekten des Angiotensin II entkoppelt werden. Dies wurde im weiteren belegt durch eine Anzahl an Experimenten, in denen auf jeder der drei Ebenen der Kausalkette in den transgenen Tieren eingegriffen wurde. Deshalb wurden die TGF-beta überexprierenden Mäuse mit Telmisartan (einem AT1-Rezeptoranagonisten), TGF-beta-Antikörper und beta-Blockern behandelt und nachfolgend auf ihre beta-adrenerge Ansprechbarkeit untersucht. Die Untersuchungen belegen die Bedeutung von TGF-beta für die verminderte Ansprechbarkeit beta-adrenerger Rezeptoren im Rahmen einer druckinduzierten Myokardhypertrophie. Sie zeigen erstmals, das die Gabe von beta-Blockern TGF-beta induzierte funktionelle Veränderungen auf zellulärer Ebene korrigieren kann.
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