Kolorektale Tumoren gehören zu den lebensbedrohlichsten Neoplasien in der Tier- und Humanmedizin. Die konventionelle Chemoprävention sieht den Einsatz von Nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) vor, welche die Induktion der mitochondrialen Apoptose über die Veränderung des Verhältnisses vom proapoptotischen BCL- 2- Protein Bax zum antiapoptotischen BCL- 2- Protein BCL- XL bewirken. Die Effizienz der NSAIDs wird dadurch limitiert, dass es im Laufe der Entstehung maligner Geschwulste durch Mutationen zur raschen Inaktivierung von Bax kommt.
Eine vielversprechende Alternative stellt der Einsatz von Resveratrol, einem Phytoalexin, dar. Versuche an Bax- defizienten Kolontumorzellen haben bewiesen, dass die Apoptose- induzierende Wirkung von Resveratrol durch den Ausfall von Bax zwar gehemmt, nicht aber, wie im Fall der bislang untersuchten anderen NSAIDs, gänzlich ausgeschaltet wird. Diese Beobachtung implizierte das Vorhandensein weiterer Effektoren von Resveratrol, die mit großer Wahrscheinlichkeit unter den anderen proapoptotischen BCL- 2- Proteinen zu suchen sein würden. Ein möglicher Kandidat war das dem Bax homologe Bak- Protein, da an transgenen Mäusen, welche defizient für Bax und Bak waren, die mitochondriale Apoptose nach Applikation diverser Stimuli gänzlich zum Erliegen kam.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Resveratrol in der Lage ist, Bak zu aktivieren. Dies führte zu einer Oligomerisierung des Proteins und dadurch zur Freisetzung von Cytochrom c und anderen Zelltod- Effektoren aus den Mitochondrien. Die Aktivierung des mitochondrialen Zelltodweges erfolgte in Anwesenheit, aber auch unabhängig von p53.Mittels siRNA- Technik konnten Derivate der Zelllinien HCT116 und HCT116 Bax-/- erzeugt werden, welche eine weitestgehende transiente Defizienz von Bak aufwiesen. Eine vergleichende Behandlung der im Bax- und Bak- Gehalt unterschiedlichen Zelltypen ergab, dass die Wirkung von Resveratrol in annähernd gleichem Maße von Bax und Bak vermittelt werden kann, und dass ein Ausfall beider Proteine in einer vollständigen Insensitivität der HCT116- Kolontumorzellen gegenüber einer Resveratrol- induzierten Apoptose mündet. Die Sensitivität von Kolontumoren gegen Resveratrol könnte generell also von der Anwesenheit von Bax und Bak abhängen.
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