Sequenzanalyse des humanen GRAF-Gens bei Kindern mit myelodysplastischem Syndrom und akuter myeloischer Leukämie und Deletion 5q

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12832

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GRAF - möglicherweise ein Tumorsupressorgen für MDS/AML? Die häufigste strukturelle Veränderung bei MDS und AML ist die Deletion des langen Arms des Chromosoms 5. Obwohl sowohl die Größe als auch die Lage der deletierten Segmente erheblich variieren kann, so ist dennoch in der Mehrheit der Fälle die Bande 5q31 verloren. Diese Erkenntnis führte zu dem Schluss, dass diese kritische Region ein Tumorsupressorgen beherbergen muss, dessen Verlust oder Inaktivierung eine entscheidende Rolle bei der Entstehung maligner myeloischer Erkrankungen spielt. Die Variabilität der Deletionen und die große Anzahl der möglicherweise in Frage kommenden Gene innerhalb dieser Region haben die Identifikation und Isolation solch eines Gens erheblich erschwert. Durch die molekulargenetische Untersuchung von Knochenmarks- bzw. Blutproben von 14 MDS/AML Patienten, die in der zytogenetischen Unter-suchung eine Deletion 5q aufwiesen, sollte in Anlehnung an die two-hit-Hypothese von Knudson gezeigt werden, dass ein Ausfall beider Allele des GRAF-Gens bei Patienten mit MDS/AML vorkommt. Dabei kann es sich entweder um eine größere Deletion oder eine Punktmutation handeln. Für die Hypothese, dass es sich bei GRAF um ein Tumorsupressorgen handelt, spricht die in der Literatur beschriebene Funktion von Graf, Rho, welches als Stimulator der Ras vermittelten DNA-Synthese angesehen wird, zu deaktivieren. Auch die Tatsache, dass wir bei 8 der 14 untersuchten Patienten, die eine Deletion eines Allels aufwiesen, funktionell wichtige Sequenzveränderungen in dem verbleibenden Allel gefunden haben, lässt vermuten, dass Deletionen und Mutationen des GRAF-Gens eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Verlauf hämatologischer Erkrankungen spielen und lässt auf einen möglicherweise tumorunterdrückenden Effekt von GRAF schließen. Es werden jedoch noch weitere Experimente nötig sein, um die Beziehung zwischen RhoA, p21 und GRAF im Zusammenhang mit der Entwicklung von Leukämien und möglicherweise anderer Tumoren klären zu können. Aufgrund der Tatsache, dass die Mehrzahl der von uns untersuchten Patienten die GRAF-Wildtypsequenz in dem verbliebenen Allel aufwiesen, kamen wir zu dem Schluss, dass neben GRAF auch der Verlust anderer Gene bei der Entwicklung von Leukämien mit Deletion 5q eine Rolle spielen muss.

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