Einsatz vasoaktiver Substanzen im Modell der Ölsäure-induzierten akuten Lungenschädigung am Kaninchen
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Zusammenfassung
Obwohl das Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) bereits 1967 beschrieben wurde und seitdem eine Vielzahl von Therapieansätzen entwickelt wurden, stellt das akute Lungenversagen mit einer Letalität von bis zu 60% noch immer ein persistierendes intensiv-medizinisches Problem dar. Die pathophysiologischen Merkmale des ARDS sind eine, aufgrund eines erhöhten intrapulmonalen Rechts-Links-Shunts therapieresistente Hypoxämie, ein Permeabilitätslungenödem, eine verminderte pulmonale Compliance und die pulmonalarterielle Hypertonie (PH). Da eine Hypoxie bzw. inflammatorisch vermittelte Vasokonstriktion als Ursache der ARDS-assoziierten PH diskutiert wird, und die Höhe der PH mit der Schwere der Lungenschädigung korreliert ist, sowie sich negativ auf die Prognose auswirkt, besteht ein Ansatzpunkt der ARDS-Therapie, neben verschiedenen Beatmungsstrategien, in einer pulmonalen Vasodilatation. Das Ölsäuremodell, welches ursprünglich als Modell für das Fettemboliesyndrom verwendet wurde, weist, obwohl es sich um keinen ätiologischen Ansatz zur Simulation des akuten Lungenversagens handelt, eine große Anzahl von pathologischen und physiologischen Ähnlichkeiten mit dem ARDS auf. Im Rahmen dieser Arbeit wurde in einem ersten Schritt durch die intravenöse Injektion von Ölsäure (OA) ein stabiles und reproduzierbares Lungenschädigungsmodell etabliert. In einem zweiten Schritt wurde der Einfluss von Vasodilatoren auf die OA-induzierte Lungenschädigung untersucht werden. Da die Weiterentwicklung des Konzeptes der selektiven pulmonalen Vasodilatation im Vordergrund stand, wurde die Wirkung von Substanzen untersucht, die den NO-cGMP-Signalweg beeinflussen. Daher wurden Versuche mit inhalativem Stickstoffmonoxid (iNO), dem Phosphodiesterase-Inhibitor Sildenafil, dem Guanylatzyklase-Aktivator Bay-58-2667 und dem Guanylatzyklase-Stimulator Bay 41-2272 in unterschiedlichen Konzentrationen durchgeführt. Zusätzlich wurde iNO und jeweils einer der anderen, intravenös verabreichten Vasodilatoren miteinander kombiniert. Durch die zentralvenöse Injektion von 0,1 ml/kg OA, wurde innerhalb eines Versuchszeitraums von 120min eine stabile Lungenschädigung erzielt, die durch eine gering- bis mittelgradige pulmonale Hypertonie, massive Hypoxämie, Hyperkapnie und Azidose gekennzeichnet war. Zudem konnte durch die OA vermittelte Perfusionsstörung eine deutliche Zunahme der Nass- zu Trockengewicht-Verhältnisse der Lungen und eine Verminderung der Lungen-Compliance induziert werden. Der intrapulmonale Shunt stieg massiv an. Obwohl inhaliertes Stickstoffmonoxid als selektiv pulmonaler Vasodilator, der durch eine Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) zu erhöhten intrazellulären cGMP-Spiegeln und damit zu einer Vasorelaxation führt, therapeutisch eingesetzt wird, wird sein Einsatz bei ARDS-Patienten, insbesondere wegen einer Reihe von negativen Effekten, wie der rebound-PH, kontrovers diskutiert. Zudem führte eine Vielzahl von Studien zur Wirkung von iNO auf eine experimentell induzierte Lungenschädigung zu widersprüchlichen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit konnte kein positiver Effekt von iNO in den Konzentrationen von zwei und zwanzig ppm auf die OA-induzierte Lungenschädigung abgeleitet werden. Auch die Gabe des PDE5-Inhibitors Sildenafil, dessen Zulassung als Therapeutikum zur Behandlung der PH bereits beantragt wurde, beeinflusste die durch die Injektion von Ölsäure ausgelöste Lungenschädigung nicht positiv. Die gemeinsame Gabe von iNO und Sildenafil führte über eine Erhöhung des intrapulmonalen Shunts sogar zu einer Verschlechterung der OA-vermittelten Gasaustauschstörung. Die Infusion von Bay 58-2667, einem NO- und Häm-unabhängigen Aktivator der löslichen Guanylatzyklase führte ebenfalls zu keiner Verbesserung der OA-induzierten Lungenschädigung. In den Versuchen mit der höchsten Konzentration wurde jedoch eine massive systemische Vasodilatation beobachtet, die mit einer deutlichen Verschlechterung der arteriellen Oxygenierung assoziiert war. Durch die zusätzliche Gabe von iNO wurde die Wirkung von Bay 58-2667 nicht beeinflusst. In den Versuchen mit dem NO-unabhängigen aber Häm-abhängigen sGC-Stimulator Bay 41-2272 wurde ein leichter pulmonal vasodilativer Effekt und eine deutliche Reduktion der Nass- zu Trockengewicht-Verhältnisse der Lungen beobachtet. Diese wirkte sich aber nicht positiv auf die OA-induzierte Gasaustauschstörung aus. Allerdings führte die gemeinsame Gabe von Bay 41-2272 und iNO zu einer deutlich selektiven pulmonalen Vasodilatation, die durch eine Reduktion des intrapulmonalen Shunts mit einer maßgeblichen Verbesserung der OA-induzierten Gasaustauschstörung einherging. Somit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die pharmakologische Beeinflussung des NO-cGMP-Signaltransduktionswegs durch die synergistische Aktivierung der sGC durch iNO und Bay 41-2272, und die damit verbundene Senkung des pulmonalarteriellen Drucks und intrapulmonalen Shunts, einen potentiellen Ansatz zur Verbesserung einer OA-induzierten Lungenschädigung und möglicherweise auch zur Behandlung des ARDS darstellt. Aus den Versuchen mit Bay 58-2667 lässt sich folgern, dass sich diese Substanz, insbesondere aufgrund ihres Potentials, auch oxidierte sGC-Moleküle zu aktivieren, möglicherweise als systemischer Vasodilator eingesetzt werden kann. Dies ist insbesondere für Krankheiten relevant, die mit einer reduzierten cGMP-Produktion und der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies assoziiert sind. Somit stehen mit diesen beiden Substanzen zwei völlig neue Therapeutika zur Verfügung, die aufgrund des bekannten und hoch spezifischen Wirkmechanismus eine Vielzahl von Einsatzmöglichkeiten bieten. Die Ergebnisse der Versuche mit iNO und Sildenafil entsprachen nicht den Erwartungen. Gleichwohl lässt sich aus diesen Versuchen ableiten, dass der Einsatz von iNO im OA-Modell weiterhin kontrovers diskutiert werden muss und der klinische Einsatz nicht ohne kritische Abwägung erfolgen darf. Ähnliches gilt auch für den Einsatz von Sildenafil und der Kombination von iNO mit Sildenafil bei parenchymatösen Lungenerkrankungen. Dennoch muss angeführt werden, dass es sich bei der durchgeführten Studie um einen experimentellen Ansatz handelt. Um die Ergebnisse auf die klinische Situation übertragen zu können, müssen die gewonnen Erkenntnisse in weiteren experimentellen Studien verifiziert und erweitert werden.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler 2005