Die vorliegende Arbeit untersucht das Phänomen der Insulinresistenz sowie Möglichkeiten der pharmakologischen Intervention amTiermodell der Ratte.
Insulinresistenz ist ein pathophysiologischer Zustand, bei dem die Insulinwirkung abgeschwächt, verändert oder beeinträchtigt ist; einephysiologische Insulinkonzentration ist nicht mehr in der Lage, die biologischen Prozesse angemessen zu steuern. Insulinresistenz ist einregelmäßiges Charakteristikum des Prädiabetes bis hin zum manifesten Typ II Diabetes; die periphere Insulinsensitivität wird dominant vonder muskulären Glukose-Utilisation bestimmt.
Es gibt zunehmend Hinweise für eine Beteiligung von Lipiden an der Insulinresistenz. Insbesondere die Speicherung und Akkumulation vonLipiden in der Skelettmuskelzelle (intramyozelluläre Lipide; IMCL) wird aktuell als ein Surrogat für nachfolgende biochemische Prozessediskutiert, welche die Insulinsensitivität der Muskelzelle herabsetzen.
Zur Quantifizierung der Insulinsensitivität als Maß der muskulären Glukose-Utilisation wurde im Rahmen dieser Dissertation dieeuglykämisch-hyperinsulinämische Clamp-Technik angewandt. Zum Nachweis des intramyozellulären Lipids wurde dieMagnetresonanzspektroskopie als Meßmethode an der Ratte etabliert. Diese Methode ermöglicht die nicht-invasive, beliebig oftwiederholbare Messung intramyozellulären Lipids in vivo.
Im Rahmen der vorliegende Arbeit konnte am Tiermodell der Ratte ein Zusammenhang zwischen intramyozellulärem Lipid undInsulinresistenz gezeigt werden.
Bei insulinsensitiven Wistar Ratten konnte durch Fütterung einer Fruktose-Diät eine funktionelle Insulinresistenz induziert und gleichzeitigerhöhtes intramyozelluläres Lipid festgestellt werden.
Die Behandlung insulinresistenter Ratten mit einem PPARg-Agonisten bzw. mit einem PPARa-Agonisten, welche relativ neue Gruppen vonAntidiabetika darstellen, erhöhte die Insulinsensitivität der Tiere und führte gleichzeitig zu einer deutlichen Abnahme der intramyozellulärenLipide. Beide Substanzklassen scheinen in engem Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus der Muskelzelle zu stehen und eineReduktion des mit der Insulinsensitivität eng zusammenhängenden intramyozellulären Lipids zu bewirken, allerdings durch unterschiedlicheMechanismen.
Diese Möglichkeit der Verbesserung peripherer Insulinresistenz durch eine pharmakologische Absenkung des IMCL eröffnet neuePerspektiven für die Behandlung insulinresistenter Zustände und somit für die Prävention des Typ II Diabetes.
Des weiteren bietet sich das IMCL ideal als Marker zur 'Früherkennung' insulinresistenter Zustände an. Nicht-invasiv können soRückschlüsse auf die individuelle Insulinsensitivität und auf eine mögliche Disposition für den Typ II Diabetes gezogen werden. Auch dielongitudinale Charakterisierung neuer, in der Entwicklung befindlicher Therapeutika, welche den Lipidmetabolismus des Muskels und somitdie Insulinsensitivität beeinflussen, mittels Magnetresonanzspektroskopie wäre denkbar.
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