Bei der Aspartylglukosaminurie handelt es sich um eine lysosomale Speicherkrankheit. Die Mutationen AGU-Fin-major und T122K führen zu einer reduzierten Prozessierung und Aktivität der Aspartylglukosaminidase. Durch die eingeschränkte Aktivität dieses Enzyms kommt es zur Akkumulation von Aspartylglukosamin in den Lysosomen. Die Patienten werden symptomfrei geboren und im Verlauf ihres Lebens treten dann progressiv geistige und physische Einschränkungen auf. Das betroffene Enzym, die Aspartylglukosaminidase wird standardmäßig als enzymatisch inaktives Vorläuferpeptid synthetisiert und im endoplasmatischen Retikulum autokatalytisch gespalten. Das aktive Enzym bildet ein Tetramer, welches anschließend im Lysosom getrimmt wird. Die in dieser Arbeit untersuchte Mutation AGU-Fin-major entsteht durch einen Austausch von Cystein163 gegen Serin und Arginin161 gegen Glutamin. Die Mutation T122K wird durch den Austausch von Threonin122 gegen Lysin ausgelöst. Diese beiden Mutationen erzeugen AGA-Vorläuferenzyme, jedoch findet kaum Prozessierung in deren Untereinheiten statt.Diese Arbeit hatte das Ziel herauszufinden, ob bestimmte Substanzen Einfluss auf die Prozessierung des Vorläuferenzyms oder die Aktivität von AGA in Patientenfibroblasten haben. Zur Anwendung kamen rekombinantes Hsp70, Celastrol, Arimoclomol und MG 115, welche die Hitzeschock-Antwort auf unterschiedliche Weise aktivieren. Es sollte untersucht werden, inwieweit das AGA-Vorläuferenzym durch die Behandlung vermehrt in seine Untereinheiten prozessiert wird und somit die Bildung des aktiven Enzyms gefördert wurde. Eine erhöhte Prozessierung konnte in keinem der Versuche nachgewiesen werden. Die AGA-Aktivität dagegen konnte durch Celastrol und MG 115 bei den AGU-Fin-major Patientenfibroblasten signifikant gesteigert werden. Celastrol hat bei den AGU-Fin-major Patientenfibroblasten zudem zu einer Veränderung der Lysosomenmorphologie geführt. Unter Arimoclomol wurde die AGA-Aktivität von Patientenfibroblasten mit T122K Mutation überraschenderweise signifikant gesenkt. Die Behandlung von T122K Patientenzellen mit Hsp70 führte dagegen zu einer 50%igen AGA-Aktivitätssteigerung. Der Wirkungsgrad der hier an AGU-Patientenfibroblasten getesteten Substanzen, weist darauf hin, dass sie sich als mögliche Therapeutika zur Behandlung von Patienten mit Aspartylglukosaminurie als nicht ausreichend effektiv und sehr abhängig von der Art der Mutation erweisen.
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