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Elektrophysiologische Charakterisierung und pharmakologische Beeinflussung von durch Pneumolysin aus Streptococcus pneumoniae gebildeten Poren

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2004

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12880

Zusammenfassung

Pneumolysin (Ply) ist ein essentieller Pathogenitätsfaktor von Streptococcus pneumoniae, einem Gram-positivem Bakterium, welches lebensbedrohliche Infektionen wie Meningitis, Pneumonie und Sepsis auslöst. Ply gehört zur Familie der Cholesterol-abhängigen Toxine und führt in hohen Konzentrationen zur Lyse von Zielzellen. In dieser Arbeit wurde erstmals direkt die Porenbildung durch Ply in sublytischer Konzentration elektrophysiologisch mit Hilfe der Patch-Clamp-Methode untersucht. Hierbei wurden HEK293-, NIH3T3- und BV2-Zellen eingesetzt. Ply führt konzentrationsabhängig zu transienten Porenöffnungen und -schließungen. Die Porenbildung ist an die Anwesenheit von Cholesterol in der Zellmembran gebunden. Es existiert eine elementare Ply-Grundpore mit einer Leitfähigkeit von 680 pS. Größere Porenströme kommen wahrscheinlich durch gleichzeitiges Öffnen von mehreren in Gruppen liegenden Grundporen zustande. Die Ply-Poren weisen keine Selektivität für die Kationen Na+, K+, Ca2+, Cholin, TEA und Arginin sowie für die Anionen Cl- und Glutamat auf. Durch die Ply-Poren fließt Ca2+ in die Zellen und es kommt zu einer transienten Zunahme der intrazellulären Ca2+-Konzentration. Ein unmittelbarer Effekt ist die Aktivierung Ca2+-abhängiger, spannungsunabhängiger K+-Kanäle. Die durch Ply-Poren bedingte intrazelluläre Ca2+-Konzentrationserhöhung kann durch Ca2+-Freisetzung aus endogenen Speichern verstärkt werden. In der vorliegenden Arbeit gelang es erstmals, Substanzen zu finden, die den Ply-Porenstrom blockieren können. Durch die Metalle aus der Gruppe der Lanthanoide La3+, Gd3+, Yb3+ (je 100µM) sowie durch Al3+ (1 mM) wird der Ply-Porenstrom vollständig blockiert. Die Blockade ist konzentrationsabhängig und reversibel. Die als Ply-Porenblocker identifizierten Metalle weisen eine sehr ähnliche Konzentrations-Wirkungsbeziehung auf, wobei die 10fach geringere Potenz des Al3+ auffällt. Mit der Blockade von Ply-Poren könnten sich neue therapeutische Möglichkeiten eröffnen, die die Antibiotikatherapie von invasiven Pneumokokken-Infektionen ergänzen könnten.

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