Die Rolle von Early Growth Response 1 bei der Regulation von Timp1, Tenascin C und Elastin während des kompensatorischen Lungenwachstums und der postnatalen Alveolarisierung

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2015

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-10335

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Unilaterale Pneumonektomie (PNX) und die damit einhergehenden mechanischen Veränderungen führen bei adulten Mäusen zu einem rapiden kompensatorischen Lungenwachstum des verbliebenen Lungenflügels. Im Zuge dieses Kompensationsprozesses kommt es dabei über eine Neubildung von Alveolen und anderen Prozessen zu einer nahezu vollständigen Wiederherstellung des verlorenen gasaustauschenden Gewebes. Bis heute ist kaum verstanden, welche molekularen Mechanismen dem kompensatorischen Lungenwachstum zu Grunde liegen und ob damit eine Reaktivierung von Prozessen der Lungenentwicklung (Alveolarisierung) verbunden ist. Elastische Fasern, deren Bildung ein entwicklungsspezifisches Expressionsprogramm erfordert, stellen mit ihrem Hauptbestandteil Elastin eine wichtige Komponente der alveolaren Extrazellularmatrix dar. Dabei nehmen sie eine zentrale Rolle bei der Alveolarisierung ein. Da es sich bei dem kompensatorischen Lungenwachstum, wie bei der Lungenentwicklung, um einen aktiven Prozess handelt, erfordert die Reorganisation der Extrazellularmatrix die Anwesenheit Extrazellularmatrix-modulierender Faktoren wie die des anti-adhäsiven und migrationsfördernden Proteins Tenascin C (TnC) und dem endogenen Matrixmetalloproteinase (MMP)-Inhibitor Timp1. Im Rahmen dieser Arbeit konnte anhand einer vergleichenden Expressionsanalyse gezeigt werden, dass es während des kompensatorischen Lungenwachstums und der damit einhergehenden Neoalveolarisierung nicht zu einer Rekapitulation des für die Bildung funktioneller elastischer Fasern erforderlichen koordinierten Genexpressionsprogramms der Entwicklung kommt. Dies deutet darauf hin, dass keine neuen elastischen Fasern während des kompensatorischen Lungenwachstums gebildet werden, oder ein weiterer alternativer Assemblierungsmechanismus existiert. Weiterhin war die während des kompensatorischen Lungenwachstums induzierte Expression von Elastin von dem Transkriptionsfaktor (Early Growth Response 1 (Egr1) reguliert, dessen mRNA-Expression voraussichtlich via Mechanotransduktion unmittelbar nach PNX, aber nicht während der postnatalen Alveolarisierung hochreguliert war. Nicht nur als Folge hiervon wiesen pneumonektomierte Egr1 -/- Mäuse ein beeinträchtigtes kompensatorisches Lungenwachstum auf. Eine nähere Charakterisierung des endogenen Matrixmetalloproteinase-Inhibitors Timp1 zeigte, dass dessen Expression während des kompensatorischen Lungenwachstums sehr stark sowie nahezu dauerhaft hochreguliert war und diese Expression ebenfalls über Egr1 reguliert wurde. Dabei scheint Timp1 MMP-abhängige und MMP-unabhängige Funktionen während des kompensatorischen Lungenwachstums zu vermitteln. Bei pneumonektomierten Timp1 -/- Mäusen wurde eine beeinträchtigte Regeneration der alveolaren Oberfläche beobachtet. Weiterhin führte eine Deletion des Gens für Timp1 zu einer veränderten Lungenstruktur und Lungenfunktion. Für das Extrazellularmatrix-assoziierte Protein Tenascin C, welches während der Alveolarisierung sehr stark exprimiert wird, konnte ebenfalls eine signifikante Egr1-unabhängige Steigerung der Expression während des kompensatorischen Lungenwachstums festgestellt werden, wobei eine Deletion des Gens für TnC allgemeine Folgen für die Lungenstruktur und die Lungenfunktion hatte. Die stereologische Analyse von pneumonektomierten TnC -/- Mäusen zeigte, dass das kompensatorische Lungenwachstum bei verschiedenen Mausinzuchtstämmen eine zeitlich unterschiedliche Progression aufzuweisen scheint. Mit der vorgelegten Studie konnte ein erster Einblick in einen funktionellen Mechanismus des kompensatorischen Lungenwachstums gewonnen werden. Eine weitere Erforschung der Egr1 gesteuerten Regulation von Elastin und Timp1 könnte als neue Grundlage innovativer therapeutischer Ansätze für diverse Lungenerkrankungen, welche mit dem Umbau/Verlust von Alveolen einhergehen, dienen.

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