Hintergrund: Kanzerogenese entsteht durch fehlerhafte Genexpression. Diese ist unter ande-rem gekennzeichnet durch eine fehlende Differenzierung, unkontrollierte Zellproliferation und gestörte Apoptose. Die pharmakologische Differenzierungstherapie stellt einen neuen Ansatz in der Tumortherapie dar. Die fehlerhafte Genexpression wird durch das Eingreifen in die Regulationsmechanismen der Transkription verändert, wodurch eine Änderung des malignen Phänotyps der Zelle erreicht werden soll. Acetylierung und Deacetylierung von Histonen stellen einen hierbei verwendeten Regulationsmechanismus dar. Methodik: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Wirkung des Histon-deacetylase-Inhibitors (HDAC-Inhibitor) Valproinsäure (VPA) auf die Proteinexpression neu-roendokriner Tumorzelllinien. Hierzu wurde VPA in einer Konzentration von 1mMol 48 Stunden zu der Zellkultur dreier Neuroblastomzelllinien und dreier neuroendokrin differen-zierter Bronchialkarzinomzelllinien hinzugegeben. Anschließend wurden die Zellen mittels Durchflusszytometrie auf die Änderung der Expression der extrazellulären Proteine NCAM, p75, MHC-Klasse I und MHC-Klasse II und der intrazellulär exprimierten Proteine HuD, Neurofilamentprotein, Synaptotagmin und bcl-2 untersucht. Ergänzend erfolgte die Unter-suchung auf RT1-A-Expressionsänderungen in der Primärkultur von Plexus myentericus. Ergebnisse: HDAC-Inhibitoren weisen eine Tumorzelllinien-spezifische Wirkweise auf. Die Neuroblastomzelllinien SKN-SH und SH-SY5Y sowie die Bronchialkarzinomzelllinien H460 und A549 erreichten durch die Stimulation mit VPA einen niedrigeren neuronalen Differen-zierungsgrad, wohingegen die Bronchialkarzinomzelllinie A510 VPA-induziert neuronal aus-differenzierten. Im Gegensatz zu der für Trichostatin A (TSA), einem bereits sehr gut charak-terisierten HDAC-Inhibitor, bisher postulierten, spezifisch neuronalen, antiapoptotischen Wirkung wiesen die Neuroblastomzelllinien einheitlich durch die Stimulation mit VPA ein Proteinexpressionsmuster zur Apoptoseeinleitung auf. Des Weiteren konnte eine Hochregula-tion des MCH-Klasse-I- und II-Komplexes nachgewiesen werden. Die Induktion des MHC Klasse I- und II-Komplexes wurde bisher zwar schon unter TSA beschrieben, konnte nun aber durch die VPA-Behandlung erstmalig in dieser Form so deutlich gezeigt werden. Schlussfolgerung: Wie bereits durch andere Arbeitsgruppen beschrieben, konnte die Ein-leitung einer Apoptose und eine Differenzierungsinduktion durch die VPA-Behandlung nach-gewiesen werden. Die Induktion der MHC Klasse I- und II-Expression wurde in der vorlie-genden Arbeit erstmalig in dieser Form nachgewiesen. Dieser Effekt erhöht die Immunogeni-tät neuronaler Tumore, da sich insbesondere diese der immunologischen Erkennung entziehen. Da VPA bei den Neuroblastom- und Bronchialkarzinomzelllinien zu einer Erhöhung der Apoptoserate führt, könnten diese Ergebnisse für Kombinationstherapien mit VPA und neueren immunmodulierenden Therapien von besonderer Bedeutung sein.
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