Nutzung transgener Tiermodelle mit Transportdefekten zur Analyse der hepatobiliären Elimination und Organverteilung von Arzneistoffen und Toxinen
Lade...
Datum
Autor:innen
Betreuer/Gutachter
Weitere Beteiligte
Beteiligte Institutionen
Herausgeber
Zeitschriftentitel
ISSN der Zeitschrift
Bandtitel
Verlag
Lizenz
Zitierlink
Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde ein neues pharmakokinetisches Modell zur Untersuchung der hepatobiliären Ausscheidung von Xenobiotika bei Mäusen mit Transportdefekten etabliert. Das Modell erlaubt die Zuordnung eines Arzneistoffs als neues Substrat zu einem bestimmten Arzneistofftransporter sowie Untersuchung der möglichen unerwünschten Wirkungen von Substanzen bei Tieren mit entsprechenden Transportdefekten. Untersucht wurde die Elimination der Modellsubstanzen Selamectin, Ivermectin und Digoxin als Substrate für MDR1-Transporter sowie Phalloidin und Ouabain als Substrate für MRP2 Carrier. Die Antiparasitika Ivermectin und Selamectin weisen in dieser Studie keine Unterschiede in der Pharmakokinetik und in der Gehirnkonzentration zwischen bcrp1 (-/-), mrp1 (-/-) Knockout und FVB Wildtyp-Mäuse sowie zwischen Wistar- und mrp2-defizient TR(-) Ratten auf. Auch in der hier präsentierten Studie wurde die therapeutische Sicherheit bei der Anwendung von Selamectin beim MDR1-/- Genotyp nachgewiesen. Die Ergebnisse der in situ Galleausscheidung von Digoxin bei der Maus zeigen erhebliche Unterschiede in der Organverteilung zwischen der mdr1a,b(-/-) Knockout- und Wildtyp-Maus bei einer reduzierten Gallenausscheidung. Ebenfalls eine reduzierte Gallenausscheidung zeigen TR(-) Ratten im Vergleich zu Wistar-Ratten. Die Ergebnisse an TR(-) Ratten und Knockout-Mäusen zeigten, dass das Mrp2 Efflux-Transportsystem für einen Hauptteil wenn nicht sogar für die gesamte Ausscheidung des Phallotoxins über die Galle verantwortlich ist. Im Vergleich zu Mrp2 wurde kein signifikanter Transport über die Mdr1- und Bcrp-Transporter bei der in situ Galleausscheidung gemessen. Im Unterschied zur Galle enthielt der Urin von Wistar-Ratten nur Spuren der applizierten [³H]-DMP Dosis, und dies ist auch deutlich weniger im Vergleich zu den TR(-) Ratten. Dies zeigt, dass die reduzierte hepatobiliäre Ausscheidung durch eine gesteigerte Elimination durch die Niere kompensiert wurde. Die Ergebnisse zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Ouabain weisen auf ein erheblichen biliären Ausscheidungsdefizit bei den TR(-) Ratten im Vergleich zur Wildtyp-Ratte hin, was durch einen gesteigerte Harnexkretion kompensiert wird. In der Maus-Versuchen wurde festgestellt, dass Ouabain über Bcrp transportiert wird, da bei den bcrp1 (-/-) Knockout-Mäusen eine reduzierte Ausscheidung im Vergleich zum Wildtyp gemessen wurde. Der Mdr1 Transporter spielt bei der Ausscheidung von Ouabain offenbar keine Rolle.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2008