Transiente Elastographie und Fibrosemarker ermöglichen die Diagnose einer Leberbeteiligung bei pädiatrischen Mukoviszidosepatienten

Abstract

Die Mukoviszidose, auch zystische Fibrose (CF) genannt, ist die häufigste autosomal-rezessive Erkrankung in der kaukasischen Bevölkerung. Sie beruht auf einem Gende-fekt im CFTR-Gen und damit auf der Expression eines fehlerhaften CFTR-Kanals in allen exokrinen Drüsen. Etwa 18-37 % aller CF-Patienten entwickeln eine Leberbeteiligung (CFLD), welche zu einer periportalen Fibrose bis hin zu einer fokalen biliären und weiter zu einer multilobulären Zirrhose führen kann. Bisher mangelte es an sensitiven nicht-invasiven Methoden zur Diagnose einer CFLD. Das Ziel dieser prospektiven Studie war es, die diagnostische Aussagekraft der TE und einzelner Fibrose-Biomarker wie z.B. TIMP-2 und YKL-40 zur Feststellung einer CFLD zu prüfen. Bei allen 75 pädiatrischen Patienten, aus denen das Studienkollektiv (Alter: 2-18 Jahre) bestand, wurde die TE zur Ermittlung der Lebersteifigkeit in Kilopascal (kPa) durchgeführt. Darüber hinaus wurden bei 29 Patienten Fibrose-Biomarker im Serum, u.a. HA, YKL-40, TIMP-2 und MMP-1, -2, -8, -9 und -13, TIMP-1, MMP-9/TIMP-1-Komplex mittels ELISA bestimmt und analysiert. Die Ergebnisse belegen, dass Kinder mit CFLD eine höhere Lebersteifigkeit aufweisen, als Patienten, die keine CFLD haben (CFLD: 9,6 kPa vs. keine CFLD: 4,7 kPa). Zusätzlich wurde gezeigt, dass die TE eine hohe diagnostische Genauigkeit für die Feststellung einer CFLD bei Kindern aufweist (AUROC 0,683). Die vorliegenden Daten liefern den Beweis, dass TIMP-2 eine hohe diagnostische Genauigkeit für den Nach-weis einer CFLD aufweist (AUROC 0,697), und dass die Kombination von diesem Biomarker mit der TE noch besser geeignet ist eine CFLD nachzuweisen, als jeder einzelne Test (Sensitivität 95,2 %, negativer prädiktiver Wert 91,7 %). Unsere Erhebung ist die erste Studie, die die diagnostische Genauigkeit der TE in Kombination mit einer Gruppe von experimentellen Fibrose-Biomarkern für den Nachweis einer CFLD in einer der größten bisher publizierten Kohorten von CF-Patienten evaluiert hat. Die TE stellt somit ein valides Messverfahren zur frühzeitigen Diagnostik einer CFLD bei Kindern dar. Weiterhin kann TIMP-2 als vielversprechender Fibrose-Biomarker im Serum für die Diagnose einer CFLD bei Kindern angesehen werden. In weiteren Studien sollte beurteilt werden, ob die TE zur Verlaufskontrolle geeignet ist.Die TE und die ermittelten Fibrose-Biomarker sollten in großen Studienkollektiven mit pädiatrischen Mukoviszidosepatienten im Langzeitverlauf evaluiert werden. Mucoviscidosis, also known as cystic fibrosis (CF), is the most common autosomal-recessive disorder in the Caucasian population. This disease is based on a genetic defect in the CFTR-Gene and thereby on the expression defective CFTR-Channel in all exocrine glands. About 18-37 % of all CF-patients develop a liver involvement (CFLD), which can cause periportal fibrosis. To end up, it might come to a progression to focal biliary cirrhosis in further progress and at the end to multilobular cirrhosis. So far, sensi-tive non-invasive methods for diagnosis of CFLD are lacking.Aim of this prospective study was to evaluate the diagnostic accuracy of TE and specific fibrosis biomarkers such as TIMP-2 or YKL-40 for assessment of CFLD. To every one of the 75 pediatric patients, in which the study collective consists (age: 2-18 years), measurement of liver stiffness in kilopascal (kPa) were performed. In addition, fibrosis biomarkers of 29 patients were analysed in serum including HA, YKL-40, TIMP-2 and MMP-1, -2, -8, -9 and -13, TIMP-1 and also MMP-9/TIMP-1-complex by use of ELISA.The results provide the evidence, that liver stiffness measured by TE is higher in chil-dren with CFLD, compared to those without (CFLD: 9.6 kPa vs. no CFLD: 4.7 kPa). Furthermore, the study shows, that TE exhibit a high diagnostic accuracy for assessment of CFLD in children (AUROC 0,683). Finally, the current data provide the first evidence, that TIMP-2 exhibit a high diagnostic accuracy as proof of CFLD (AUROC 0,697), and that the combination of this biomarker with TE is in addition better adapted for proof of CFLD as only every single test (sensitivity 95,2 %, negative predictive value 91,7 %).The current investigation is the first study, which evaluates the diagnostic accuracy of TE compared to a group of experimental fibrosis biomarkers for evidence of CFLD in one of the largest cohorts of CF-patients, which is published so far. Thus, TE demonstrates a valid measurement method of early diagnosis of CFLD in children. Furthermore, TIMP-2 could be considered as a promising serumbiomarker of fibrosis for diag-nosis of CFLD in children. In further studies should be evaluated, if TE is suitable for follow up. TE and measured fibrosis-biomarkers should be evaluated in long term follow up in a larger cohort of pe-diatric CF-patients.