Der Einfluss von klassischen transienten Rezeptorpotential Kanälen 1/3 und 1/6 auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion und pulmonale Hypertonie in der Maus

Abstract

Die pulmonale Hypertonie (PH) ist ein Sammelbegriff für schwerwiegende Lungenerkrankungen, die durch einen erhöhten pulmonal-arteriellen Mitteldruck (mPAP) von > 20 mmHg definiert sind. In dieser Arbeit wurde die PH assoziiert mit Lungenerkrankungen und/oder chronischer Hypoxie untersucht. Dabei lag der Fokus auf der Hypoxie-induzierten PH (CHPH). Alveoläre Hypoxie führt zur physiologischen, reversiblen Kontraktion der Pulmonalgefäße, die als hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) bezeichnet wird. Hierdurch werden nicht ausreichend ventilierte Lungenareale geringer durchblutet. Globale Hypoxie, die z. B. in großen Höhen auftritt, führt zur HPV in der gesamten Lunge, wodurch der mPAP temporär ansteigt. Dabei kommt es auf Molekularebene durch einen Calcium (Ca2+) Einstrom zur Kontraktion der pulmonalarteriellen glatten Muskelzellen (PASMCs). Andauernde globale Hypoxie führt zu einem dauerhaften Anstieg des mPAP und letztlich zum vaskulären Remodeling. Das vaskuläre Remodeling stellt einen pathologischen und irreversiblen Mechanismus dar, wodurch das Lumen der Pulmonalgefäße dauerhaft verengt wird. Dadurch kommt es zur Überbelastung des rechten Ventrikels und damit zu einer vermehrten Rechtsherzhypertrophie (RHH) begleitet von einem erhöhten rechtsventrikulären systolischen Druck (RVSP). Dies führt zum Krankheitsbild der CHPH. Trotz der hohen Prävalenz von CHPH gibt es aktuell noch keine kurativen therapeutischen Möglichkeiten. Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Bedeutung der klassischen transienten Rezeptor Potential (TRPC) Proteine 1 und 3 sowie 1 und 6 für die Entstehung der CHPH zu untersuchen. Aufgrund ihrer Funktion als spannungsunabhängige, nicht-selektive Kationen-Kanäle, permeabel für Ca2+, wurde die Hypothese aufgestellt, dass sie eine Rolle in der Regulation der Ca2+-Homöostase spielen und damit sowohl die HPV als auch das vaskuläre Remodeling beeinflussen. Um die Rolle von TRPC1/3 und TRPC1/6 zu untersuchen, wurden TRPC1/3-/- und TRPC1/6-/- Mäuse mittels isolierter, ventilierter und blutfrei perfundierter Lunge (ILU) sowie im Modell der chronischen Hypoxie mit einer Sauerstoffkonzentration von 10 % über 28 Tage untersucht und mit Wildtyp (WT) Mäusen verglichen. Es konnte bei TRPC1/3-/- Mäusen nur ein geringer Einfluss auf die HPV und kein Einfluss auf die Entstehung einer CHPH nachgewiesen werden. TRPC1/6-/- Mäuse hingegen reagierten auf akute Hypoxie im Gegensatz zu WT Mäusen nicht mit einem Anstieg des mPAP. Jedoch konnte auch für TRPC1/6-/- kein Einfluss auf die Entstehung der CHPH beobachtet werden. Sowohl TRPC1/3-/- als auch TRPC1/6-/- Mäuse reagierten auf chronische Hypoxie in gleichem Ausmaß wie WT Mäuse mit einem Anstieg der RHH sowie des RVSP und bildeten eine CHPH aus. In der histologischen Analyse konnte dieses Ergebnis bestätigt werden, da TRPC1/3-/- und TRPC1/6-/- Mäuse analog zu den WT Mäusen einen erhöhten mittleren Muskularisierungsgrad aufwiesen. Inwieweit Gegenregulationen durch andere Proteine diese Ergebnisse beeinflusst haben, bleibt in zukünftigen Studien zu untersuchen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit gezeigt, dass insbesondere TRPC1/6 in der Regulation der HPV von Bedeutung ist und daher auch in der CHPH relevant sein könnte, weshalb in Zukunft Studien mit zellspezifischen und induzierbaren Knockouts durchgeführt werden sollten.