Neuropathologische Langzeitveränderungen im Gehirn von Lewis-Ratten nach neonataler Aerosol-Infektion mit dem Borna-Disease-Virus
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Zusammenfassung
Welche Spuren hinterlässt ein Virus in Abwesenheit von Immunreaktionen, die die Pathogenese im Gehirn beeinflussen würden?Diesbezüglich befasst sich die vorliegende Dissertation mit den Langzeitveränderungen im Gehirn von Lewis-Ratten aus der NBAE-Studie (newborn aerosol infected). Innerhalb weniger Stunden nach der Geburt erfolgte eine Aerosol-Infektion mit dem Borna-Disease-Virus (BDV).Das RNA-Virus ist das verantwortliche Agens für die Borna Disease (BD), seit vielen Jahrzehnten als progressive Meningopolioenzephalomyelitis im Wesentlichen bei Pferden und Schafen bestimmter endemischer Gebiete in Zentraleuropa bekannt (LUDWIG et al., 1985, GRABNER und FISCHER, 1991). Zusätzlich steht es im Verdacht, zu neuropsychiatrischen Erkrankungen des Menschen beizutragen.Das BDV zeichnet sich vor allem durch eine starke Affinität zu Neuronen aus, insbesondere zu denen der Hippocampus-Formation (GOSZTONYI und LUDWIG, 1984, GOSZTONYI und LUDWIG, 1995, GONZALEZ-DUNIA et al., 1997).Während bei der klassischen BD T-Lymphozyten für ausgeprägte, neurologische Symptome verantwortlich sind (PLANZ et al., 1993, BILZER et al., 1995), traten im NBAE-Modell nahezu keine immunologischen Reaktionen auf. Die geringgradige, transiente Infiltration mononukleärer Zellen einzelner NBAE-Tiere ist wahrscheinlich anhand der mikroglialen Sekretion chemotaktischer Substanzen zu erklären. Aufgrund des immuntoleranten Status der neonatalen Ratten während der Infektion konnten die histopathologischen Befunde neben wenigen alterungsbedingten Veränderungen größtenteils auf das BDV per se zurückgeführt werden. Zur Untersuchung des Gehirngewebes fanden Standard-, Spezial- und immunhistochemische Färbungen statt. Im Fokus standen der semiquantitative Verlauf von Purkinje- und Gliazellen sowie die Beurteilung der weißen Substanz und der Neuronen im Hippocampus.Die Ergebnisse zeigten, dass jeder Gehirnbereich aller NBAE-Tiere persistent mit dem BDV infiziert war, sehr ausgeprägt im Hippocampus, Kleinhirn und Kortex.Verglichen mit gesunden Kontrolltieren, waren in den Langzeituntersuchungen eine vermehrte, neuronale Degeneration im Hippocampus sowie ein ansteigender Verlust von Purkinjezellen zu beobachten. Zwischen dem physiologischen und dem BDV-bedingten Purkinjezell-Verlust erwies sich die Differenz, welche als Degenerationsgrad zu deuten ist, in der Altersgruppe 4 bis 6 Monate als am größten. In diesem Alter war das Virus demnach besonders aktiv .Da das BDV vermutlich aerogen übertragen wird, hat die Infektion der hippocampalen Neuronen und der Purkinjezellen große Bedeutung für das Überleben des Virus. In diesen Gehirnarealen werden u. a. Verhalten und Motorik gesteuert. Die Hemmung der Bewegung eines (jungen) Tieres erleichtert auf diesem Weg die aerogene Transmission innerhalb einer Herde.Neben einer verminderten Oligodendrozyten-Zahl und einer daraus resultierenden Verschmälerung des Corpus callosum fiel des Weiteren in der weißen Substanz der NBAE-Ratten eine verringerte Faserdichte auf. Axone bzw. Myelinscheiden stellten sich undeutlich und teils perlschnurartig verändert dar. Vorrangig ließ das Kleinhirnmark einen vakuolenartigen Substanzverlust erkennen. Dieser steht im kausalen Zusammenhang mit dem hochgradigen Purkinjezell-Verlust.Ungeklärt bleibt, ob es sich bei der NBAE-Pathogenese um eine primäre Axonopathie mit reaktiver Myelinopathie oder um den entgegengesetzten Fall handelt. Durch die virale Modulation ist eine neuronale Apoptose mit gleichzeitiger Oligodendrozyten-Dysfunktion denkbar. Der funktionelle Zusammenhang zwischen den Oligodendrozyten, der Myelinisierung und der Phosphorylierung von Neurofilamenten in Neuronen bzw. Axonen lässt eine isolierte Betrachtung dieser Vorgänge nicht zu.Darüber hinaus sollten die Folgen der Wirkung anderer Gliazellen auf Neuronen und Oligodendrozyten beachtet werden. Alterungsbedingt ist eine Korrelation von Demyelinisierung sowie Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia möglich (XIE et al., 2013). Die Untersuchungen wiesen eine anhaltende Proliferation dieser Zellpopulationen auf. Die Gruppe 12 bis 15 Monate ließ in Bezug auf die Astrozyten-Zahl einen Peak erkennen, der als ein Zeichen von Regeneration zu interpretieren ist.Die Sekretion diverser, glialer Substanzen kann sowohl einen protektiven als auch destruktiv Effekt auf das Gewebe haben. Eine Destruktion würde weitere Schäden hervorrufen und so im gewissen Maße die Progression der Neurodegeneration mit resultierender Glia-Stimulation wie in einem Circulus vitiosus aufrechterhalten.Möglicherweise fungiert das persistente, nicht-zytolytische BDV in diesem Zusammenhang als Auslöser für neurodegenerative Veränderungen im Alter.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : http://www.dvg.net/ DVG Service