Das dopaminerge Mittelhirnsystem reguliert essentielle Funktionen des Organismus: Willkürmotorik, Kognition, Motivation und Emotion, sowie Aufmerksamkeit, assoziatives und Belohnungs-Lernen. Ein Hauptmerkmal des Morbus Parkinson, der zweithäufigsten neurodegenerativen Erkrankung des Menschen, ist die progressive Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra und der daraus resultierende Dopamin-Mangels im Striatum. Dies verändert vorrangig denjenigen Regelkreis der Basalganglien, der maßgeblich für die Willkürmotorik verantwortlich ist, und führt zu den bei Morbus Parkinson typischen klinischen Symptomen: Ruhetremor, Verlangsamung der Bewegungen (Bradykinesie), Muskelsteifheit (Rigor) der Extremitäten und des Rumpfes, mangelnde Stabilität der aufrechten Körperhaltung (posturale Instabilität) und verringerte Gesichtsmimik.Ziel dieser Studie war es, ein verbessertes chronisch-neurotoxikologisches Mausmodell zu etablieren. Unter Verwendung einer osmotischen Pumpe sollten kontinuierlich niedrige Mengen des aktiven Metaboliten 1-Methyl-4-Phenyl-Pyridinium-Ion (MPP+) in den lateralen Ventrikel der Versuchstiere infundiert werden. Wiederholte Injektionen und die damit verbundenen Komplikationen (erhöhte Nebenwirkungen und Mortalität bedingt durch intermittierend hohe Toxin-Dosen und vermehrter Stress für die Tiere) würden dadurch entfallen. Gleichzeitig sollte dieses verbesserte Mausmodell möglichst viele pathologische und klinische Merkmale des Morbus Parkinson abbilden. Die Erwartung an den Ausgang des Versuchs war, eine chronische Degeneration dopaminerger Zellen zu initiieren, um diesen Aspekt der Parkinson Erkrankung beim Menschen möglichst ähnlich nachzubilden. Dies würde die Erprobung neuer Therapieansätze im Tiermodell deutlich verbessern. Das zentrale Ziel dieser Studie, eine chronische Degeneration dopaminerger Zellen zu initiieren, konnte nicht erreicht werden. Stattdessen wurde eine signifikante Erhöhung TH-positiver Neuronen in der SN bei gleichzeitiger Schädigung der Axone im Striatum nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit werden zwei mögliche biologische Mechanismen, die die überraschenden Befunde erklären könnten, diskutiert:(1) Adulte Neurogenese: Unser Experiment könnte zwar wie erwartet eine milde Degeneration dopaminerger SN-Zellen verursacht haben, aber gleichzeitig auch eine kompensatorische Proliferation und Ausdifferenzierung von neuronalen Stammzellen in der Substantia nigra zu TH-positiven Nervenzellen stimuliert haben. Dies wäre auch bezüglich des zeitlichen Rahmens unserer Experimente (28 Tage) eine plausible Möglichkeit, da die vollständige Ausdifferenzierung von neuronalen Stammzellen zu reifen dopaminergen Nervenzellen in vivo etwa drei Wochen benötigt (Zhao und Lang 2009, Gould 2007). Auch eine Migration von Stammzellen in die SN, die ausgelöst durch die neurodegenerative Schädigung vermehrt in Stammzellnischen gebildet wurden, wäre denkbar (Curtis et al. 2007). Die in unserem Versuchsmodell angereicherte Umgebung der Mäuse und die auf Stress-Minimierung angelegten Versuchsbedingungen könnten sich positiv auf eine adulte Neurogenese ausgewirkt haben (Kempermann et al. 1997, Trejo et al. 2001, Fabel et al. 2003, Bischofsberger &
Schmidt-Hieber 2006).(2) Transdifferenzierung zu TH-positiven Neuronen: Es könnte sich bei dem Anstieg TH-positiver Neurone in der SN nach Toxin-Gabe um eine kompensatorische Reaktion auf eine dopaminerge Schädigung gehandelt haben. Diese Schädigung könnte mit einer Transdifferenzierung von GABAergen Interneuronen in der SN zu TH-positiven Neuronen kompensiert worden sein (Ugrumov et al. 2004).Zum Nachweis adulter Neurogenese wäre ein Folgeversuch interessant, beim dem unter gleichen Bedingungen mit Tieren, die die höchste der hier verwendete MPP+-Dosierungen (0,3 mg/kg/d) erhalten, das Ausmaß der Ko-Lokalisation des Mitose-Markers Bromodesoxyuridine (BrdU) in TH-positiven SN Neuronen quantifiziert würde.Belege für die Transdifferenzierung zu TH-positiven Zellen könnte man mit Untersuchungen der TH-positiven Zellen auf ihren neurochemischen Charakter erhalten, d.h. gleichzeitige immuncytochemische Nachweise von TH, AADC, DAT und VMAT.Das Ziel der Studie die Mortalität und Belastung der Versuchstiere zu reduzieren wurde erreicht. Dazu trugen Stressreduktion, Gruppenhaltung und angereicherte Umgebung zum einen und Vermeidung regelmäßiger Injektionen hoher Toxindosen zum anderen maßgeblich bei.
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