Das exokrine Pankreaskarzinom/Bauchspeicheldrüsenkrebs rangiert als Todesursache an vierter Stelle der Krebserkrankungen und ist für ca. 6-8% aller Krebstodesfälle verantwortlich. Die Ursache liegt einerseits an dem meist fortgeschrittenen Stadium bei der Erstdiagnose und andererseits an der aggressiven Tumorbiologie mit einer frühen Metastasierung. Gegenwärtig erfolgt die konventionelle Chemotherapie mit den Standard-Chemotherapeutika 5 FU und Gemcitabin mit der maximal tolerierten Dosis. Unglücklicherweise entwickeln Tumoren in den Behandlungspausen oft Resistenzen gegen die Chemotherapeutika und machen den nachfolgenden Behandlungszyklus somit unwirksam. Trotz erheblicher Fortschritte in der Krebsforschung und der positiven Wirkung von 5 FU/Gemcitabin, ist der Erfolg der Standardtherapie unzureichend und die mittlere Überlebenszeit relativ kurz. Auf Grund der tumorinduzierten Immunsuppression des Pankreaskarzinoms, stellt die metronomische Chemotherapie eine erfolgreiche Alternative zur konventionellen Chemotherapie dar. Im Gegensatz zur konventionellen Chemotherapie (TD), wird die metronomische Chemotherapie häufig und in niedrigen (LD)/sehr niedrigen Dosierungen (ULD) ohne längere Behandlungspausen verabreicht. Dadurch werden die zytotoxischen Nebenwirkungen minimiert und die Chemoresistenzentwicklung herabgesetzt. Die metronomische Chemotherapie richtet sich nicht nur gegen den Tumor selbst, sondern vor allem gegen die Wechselwirkung zwischen Tumor und dem umliegenden Gewebe, in dem durch entzündliche Reaktionen und Förderung der Angiogenese das Tumorwachstum aufrechterhalten wird. In Anbetracht dieser Tatsachen wurden in der vorliegenden Arbeit die Auswirkung der konventionellen und metronomischen Chemotherapie mit 5 FU und Gemcitabin im Hinblick auf die immunmodulatorischen Eigenschaften in den unterschiedlichen Dosierungen im Panc02 murinen Modell des Pankreaskarzinoms durchflusszytometrisch untersucht. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass die metronomische Chemotherapie mit 5 FU und Gemcitabin die Anzahl der immunsuppressiven Zellpopulationen MDSC und Treg vor allem in der Tumormikroumgebung im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie deutlich herabsetzt und somit der tumorinduzierten Immunsuppression entgegen wirkt. Außerdem wurde ein Zusammenhang zwischen der Anzahl der MDSC und den Zytokinen IL-10, IL-6 und TGF-beta nachgewiesen. Während unter der metronomischen Behandlung mit 5 FU in vivo in den Milzen und Tumoren jeweils viel weniger MDSC im Vergleich mit den Kontrollen und der konventionellen Chemotherapie mit 5 FU dokumentiert wurden, waren ebenso bedeutend weniger IL-10, IL-6 und TGF-beta im Blut der Mäuse zu finden. Unter der metronomischen Chemotherapie (LD und ULD) konnten in vivo in den Milzen unter 5 FU und Gemcitabin viel mehr Lymphozyten, im Vergleich mit den Kontrollen und der konventionellen Chemotherapie, durchflusszytometrisch bestimmt werden.Wie die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, sind die jeweilige Dosierung (TD, LD oder ULD) und das jeweilige Chemotherapeutikum entscheidend für den gewünschten immunmodulierenden Effekt. Die positive Auswirkung der immunmodulierenden Wirkung der metronomischen Chemotherapie mit 5 FU und Gemcitabin spiegelt sich auch im Tumorvolumen wieder. Die geringste Tumorgröße konnte unter der Behandlung mit 5 FU und Gemcitabin mit der hoch dosierten, konventionellen Chemotherapie (TD) nachgewiesen werden. Jedoch konnte unter der Behandlung mit der sehr gering dosierten Chemotherapie (ULD) mit Gemcitabin, eine fast identische Tumorgröße wie unter TD Gemcitabin erzielt werden. Zwar war die Tumorgröße unter ULD 5 FU minimal größer als unter TD 5 FU Behandlung, aber trotzdem war auch dieses Ergebnis sehr gut. Damit konnte gezeigt werden, dass unter der metronomischen Behandlung mit ULD Gemcitabin und 5 FU vergleichbare Ergebnisse mit der hoch dosierten, konventionellen Chemotherapie in Bezug auf das Tumorvolumen erreicht werden. Die Metastasierungsrate nahm unter der Behandlung mit Chemotherapie ab. Sie entsprach unter metronomischer Chemotherapie (LD, ULD) der der therapeutischen Dosierung (TD) und war unter ULD Gemcitabin sogar geringer. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen deutlich, dass sich die metronomische Chemotherapie nicht nur positiv auf den Primärtumor, sondern auch auf die Metastasierungsrate auswirkt. Die metronomische Chemotherapie stellt eine erfolgreiche Behandlungsoption für die Krebspatienten dar, die auch über längere Zeiträume durchgeführt werden kann. Sie liefert neben minimaler Zytotoxizität und geringer Chemoresistenzentwicklung, vor allem durch die immunmodulatorischen Effekte von 5 FU und Gemcitabin in niedrigen/sehr niedrigen Konzentrationen, größtenteils bessere oder genauso gute Ergebnisse bezüglich des Tumorvolumens, der Metastasierungsrate und den relevanten Immunzellpopulationen als die maximal dosierte Chemotherapie und sollte daher weiter erforscht werden.
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