Modulation der Unfolded Protein Response (UPR) bei Überexpression der Hepatitis-B-Oberflächenantigene unter Berücksichtigung des Transkriptionsfaktors ATF6

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2018

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14633

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Eine Hepatitis-B-Infektion ist verantwortlich für ca. 350 Millionen chronisch infizierte Menschen. Mehr als 686.000 Menschen sterben an den Folgen der Infektion (Leberzirrhose/ hepatozelluläres Karzinom), weshalb die Mechanismen der intrazellulären Kommunikation dieser Infektion intensiver Forschung bedürfen. Ein direkter, intrinsischer Mechanismus der Zellschädigung bei der Hepatitis-B-Infektion beruht auf der Akkumulation der HBV-Hüllproteine (HBs) im Endoplasmatischen Retikulum (ER) der Hepatozyten, was zu Unfolded Protein Response (UPR), ER-Stress und Apoptose führen kann. Das synthetische Chaperon Phenylbuttersäure (Phenylbutyric acid (PBA)) bewirkt in verschiedenen Modellen für Protein-Aggregationskrankheiten die Auflösung zellschädigender Aggregate.Activating Transcription Factor 6 (ATF6) ist ein ER-Stress regulierender Transkriptionsfaktor. Die Akkumulation von falsch gefalteten Proteinen im ER führt zur proteolytischen Spaltung von ATF6. Der cytosolische Teil von ATF6 wird in den Zellkern transportiert und wirkt als Transkriptionsfaktor zur Bildung von Chaperonen. Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung der Wirkung von PBA auf die Aktivierung von ATF6. Die Auswirkungen der PBA-Behandlung auf die HBs-Akkumulation und ER-Stress wurden in HBs-transgenen Mäusen analysiert. Der verknüpfende molekularbiologische Mechanismus zwischen der konsekutiven Feinverteilung sowie der intrazellulären HBs-Aggregate und der Induktion der Akute-Phase-Reaktion sollte zudem aufgeklärt werden.Es konnte gezeigt werden, dass PBA die Proteinexpression natürlicher Chaperone im Maus-Lebergewebe verringerte und die Aktivierung und Kernlokalisation des Transkriptionsfaktors ATF6 induzierte. Das synthetische Chaperon aktivierte vermutlich über den ATF6-Signalweg eine hepatische Akute-Phase-Reaktion. Die Induktion der Akute-Phase-Reaktion durch Freisetzung der Oberflächenproteine aus den Aggregaten könnte die Ursache für die fehlende therapeutische Wirkung von PBA im HBs-transgenen Maus-Modell sein. Zudem beeinflusste PBA den Energiestoffwechsel, der in diesem Zusammenhang für die Proteinfaltung als oxidativer Prozess einen relevanten Faktor darstellt. PBA kann daher nicht für die Therapie der mit HBs-Proteinaggregaten assoziierten hepatozellulären Schädigung herangezogen werden.

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