Die Bedeutung des Transporters SOAT (SLC10A6) für die Entwicklung von Estrogen-abhängigen Mammakarzinomen
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Zusammenfassung
Im Jahre 2004 wurde am Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Justus-Liebig-Universität in Giessen ein neues Transportprotein kloniert, das aufgrund seiner Substrate als Sodium-dependent Organic Anion Transporter, (SOAT) bezeichnet wurde. Wegen seiner Sequenzhomologie wurde der SOAT als SLC10A6 der SLC10-Familie zugeordnet, die bis dahin als Natrium/Gallensäuretransporter-Familie bezeichnet wurde. Im Gegensatz zu den bis dahin bekannten Mitgliedern der SLC10 -Familie NTCP und ASBT transportiert SOAT keine Gallensäuren. Zu seinen Substraten zählen die sulfatierten Steroide Estron-3-sulfat (E1S), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Pregnenolonsulfat. Sulfatierte Steroide spielen eine herausragende Bedeutung im Zusammenhang mit Estrogen-abhängigen Mammatumoren beim Menschen. Zwei Drittel des Brustkrebses treten in der postmenopausalen Phase auf. Der wesentliche Teil dieser Tumore ist Estrogen-abhängig, obwohl in dieser Lebensphase die Plasmaspiegel aktiver Estrogene unter dem biologisch wirksamen Niveau liegen. Es finden sich aber auch in der Postmenopause micromolare Konzentrationen der sulfatierten Steroide E1S und DHEAS im Plasma. Diese können im Mammatumorgewebe nach Aufnahme in die Zellen in einer intrakrinen Synthese in die aktiven Estrogene Estron (E1) und Estradiol (E2) umgewandelt werden.Aufgrund seines Substratspektrums und seiner nachgewiesenen Expression in Mammatumorgewebe ist SOAT möglicherweise an der intrakrinen Synthese von Estrogenen in Brustkrebsgewebe beteiligt. Um die Bedeutung des SOAT für die Steroidsulfat-abhängige Proliferation von Mammatumoren zu untersuchen, wurde die Estrogen-abhängige Mammatumor-Zelllinie T47D mit einem Expressionsvektor des SOAT transfiziert. Funktionelle Expression des Proteins wurde überprüft durch RT-PCR und Aufnahmemessungen mit [3H]E1S. Die Sensitivität der Zellen für E1S wurde in einem Proliferationsassay in Form des EC50 der E1S-Konzentration im Medium bestimmt.Es zeigte sich, dass SOAT-transfizierte T47D-Zellen mit einem EC50 von 2,2 ± 0,3 nM eine 10fach höhere Sensitivität für E1S aufweisen als die Kontrollen mit 21,7 ± 2,1 nM. Dieser Effekt war durch den Estrogenrezeptor-Antagonisten Tamoxifen und den Steroidsulfatase-Inhibitor STX64 hemmbar, wodurch gezeigt werden konnte, dass der SOAT-Effekt Estrogenrezeptor-abhängig und an die intrakrine Synthese von Estrogenen aus E1S gekoppelt ist. Darüber hinaus war die SOAT-vermittelte Proliferation hemmbar durch die SOATInhibitoren 2-und 4-Sulfooxymethylpyren.Es konnte somit gezeigt werden, dass SOAT an der E1S-vermittelten Proliferation von Mammatumoren beteiligt sein kann und dass der Einfluss des SOAT durch spezifische Hemmstoffe aufgehoben werden kann. SOAT ist demnach als Target für die antiendokrine Therapie von Estrogen-abhängigen Mammatumoren vorstellbar.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler 2009