Einfluss von Kohlenmonoxid und Carbon Monoxide-Releasing Molecules auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion in der isolierten, ventilierten und perfundierten Mauslunge

Abstract

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion ist ein Mechanismus zur pulmonalen Blutfluss-regulation, der zu einer Umverteilung der Perfusion aus hypoxischen alveolären Bereichen in besser ventilierte Alveolen der Lunge führt und so eine Optimierung der Oxygenierung des zirkulierenden Blutes garantiert. Trotz intensiver Forschung ist der genaue Sauer-stoffsensor und der grundlegende Signaltransduktionsweg noch nicht vollständig identifi-ziert, aber es ist bereits bekannt, dass der pulmonalvaskuläre Tonus und die HPV durch NO/cGMP-abhängige Mechanismen, Cytochrom P450 (CYP450)-abhängige Metaboliten oder mitochondriale Signale reguliert werden kann, die alle Angriffspunkte von Kohlenmo-noxid (CO) sind. CO hat in den letzten Jahren trotz seiner bekannten toxischen Eigenschaften immer mehr an Bedeutung als mögliches Therapeutikum gewonnen. Endogen wird CO durch die Hä-moxygenase während des Abbaus von Hämproteinen produziert und es können ihm antioxi-dative, antiinflammatorische, antiproliferative, antiapoptotische und vasoregulatorische Ei-genschaften zugeschrieben werden. So kam es in den letzten zwei Dekaden zur Entwicklung sogenannter Carbon Monoxide-Releasing Molecules (CORMs), die im Stande sind, kleinere, kontrollierte Mengen an CO freizusetzen. In der Lunge scheinen CO und die CORMs der Entstehung einer pulmonalen Hypertonie (PH) entgegenzuwirken. Der direkte Effekt von CORMs auf die pulmonale Vasoreagibilität und HPV wurde bisher jedoch noch nicht in iso-lierten Lungen erprobt. In dieser Arbeit wurden die Effekte von 10% CO Inhalation und der Applikation der Sub-stanzen CORM-2 und CORM-3 auf den pulmonalen Gefäßtonus unter Normoxie und akuter Hypoxie (1% O2 für 10 min) in isolierten, ventilierten und perfundierten Mauslungen unter-sucht. Dabei wurde gleichzeitig mittels Remissionsspektrophotometrie die Interaktion von CO sowie von CORM-2 mit den pulmonalen Cytochromen erfasst. So konnten Rück-schlüsse auf mögliche Bindungspartner von CO gezogen werden, die im Zusammenhang mit der Regulation des pulmonalen Vasotonus stehen könnten. Inhaliertes CO schwächte sowohl die HPV als auch die durch das Thromboxananalogon U-46619 induzierte Vasokonstriktion ab, nicht jedoch die KCl-induzierte Vasokonstriktion. Im Gegensatz dazu induzierten CORM-2 und CORM-3 in hohen Konzentrationen, die zu einer messbaren in vitro Freisetzung von CO führte, einen kontinuierlichen Anstieg des pulmo-nalvaskulären Tonus, der durch die Anwesenheit von Erythrozyten noch verstärkt wurde. Inhaliertes CO führte zu spektrometrischen Veränderungen, die mit einer Inhibierung von CYP450 vereinbar sind. Im Unterschied dazu konnten während der Applikation von CORM-2 keine spektrometrischen Zeichen einer Blockade von CYP450 detektiert werden. Inhalatives CO in supraphysiologischen Konzentrationen hat einen vasodilatorischen Effekt in der isolierten, ventilierten und perfundierten Lunge und ist mit einer Inhibierung von CYP450 assoziiert. Die Applikation von CORMs in hohen Konzentrationen lösen dagegen eine pulmonale Vasokonstriktion im Modell der isolierten, ventilierten und perfundierten Lunge aus. Weitere Untersuchungen sind nötig, um die Diskrepanz der Ergebnisse zwischen inhalativem CO bzw. in vivo verabreichten CORMs und den CORMs-Effekten in der isolier-ten Lunge zu eruieren.