Der wichtigste neurogene Bronchokonstriktor Acetylcholin (ACh) reagiert in der Lunge mit Subtypen muskarinischer Acetylcholinrezeptoren (mAChR), die auf glatten Muskelzellen und Epithelzellen lokalisiert sind. Bislang lagen v. a. Erkenntnisse über den Effekt und die Signaltransduktionswege nach mAChR-Stimulation an zentralen Atemwegen wie Trachea und Stammbronchien vor. Wegen ihrer besonderen Bedeutung bei der Pathogenese obstruktiver Lungenerkrankungen wurden in dieser Arbeit die für den Atemwegswiderstand wichtigeren peripheren Atemwege näher untersucht.
Anhand von vitalen Schnittpräparationen von Lungen konnten mAChR-Subtypen peripherer Atemwege funktionell nachgewiesen werden. Die Muskarin-vermittelte Konstriktion peripherer Atemwege war durch eine schnelle und starke initiale Konstriktion gekennzeichnet, die über die gesamte Zeit der Anwesenheit des Agonisten andauernd war. Die nähere Untersuchung der beteiligten Signalwege ergab, dass das für die Konstriktion erforderliche Kalzium initial aus intrazellulären Kalziumresourcen stammt. Zur Aufrechterhaltung der Konstriktion bedarf es wie in zentralen Atemwegen des Einstroms von Kalzium aus dem Extrazellularraum. In weiteren Untersuchungen wurden die für den Kalziumeinstrom verantwortlichen Kanäle peripherer Atemwege näher untersucht. Eine Beteiligung von spezifischen spannungsabhängigen Kalziumkanälen (VOCCs) konnte mit Hilfe des Agonisten Verapamil ausgeschlossen werden. Dagegen erwiesen sich eine Gruppe von spannungsunabhängigen Kalziumkanälen (VICCs), die TRPC-Kanalproteine, als aussichtsreiche Kandidaten für den Kalziumeinstrom in die glatten Muskelzellen peripherer Atemwege. Von diesen waren TRPC1, TRPC3, TRPC4 und TRPC6 nicht nur auf transkriptioneller Ebene im Lungengewebe nachweisbar, sondern auch die Kanalproteine immunhistochemisch in Zellpopulationen peripherer Atemwege zu detektieren. Die Kanalproteine TRPC1, TRPC3 und TRPC4 konnten auf Epithelzellen und die strukturell und funktionell zu einer Untergruppe gehörenden Kanäle TRPC3 und TRPC6 auf glatten Muskelzellen der Bronchioli nachgewiesen werden. Bei letzteren ließ sich eine Aktivierung durch ein DAG-Analogon videomorphometrisch messen. Diese Experimente belegen erstmals eine Beteiligung von TRPC-Kanalproteinen am Kalziumeinstrom in einem organnahen Lungenmodell.
Die nach mAChR-Stimulation aktivierten TRPC-Kanalproteine scheinen an der Konstriktion peripherer Atemwege und damit maßgeblich an der Pathogenese obstruktiver Lungenerkrankungen beteiligt zu sein. Durch eine Modulation von TRPC-Kanälen ergeben sich möglicherweise zukünftig neue Zielgebiete pharmakologischer Interventionen.
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