Einfluss von 18-Hydroxyeikosapentaensäure und des Chemerin 23 Rezeptors auf die Transmigration und Apoptose von Leukozyten im Mausmodell des ARDS („acute respiratory distress syndrom“)

Abstract

Das akute Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) umschreibt ein lebensbedrohliches Krankheitsbild der Lunge, dem unterschiedliche Ursachen und pathophysiologische Mechanismen zugrunde liegen. Durch ein inflammatorisch induziertes Lungenödem kann es bei dieser Erkrankung zu einer hyperkapnischen respiratorischen Insuffizienz kommen, die mit einer massiv eingeschränkten Oxygenierung einhergehen kann. Selbst bei optimaler Therapie ist die Letalität beim ARDS noch immer sehr hoch. Bisweilen steht als kausale Behandlung die Ursachenbehebung im Vordergrund. Klinische Studien konnten zwar bei intensivpflichtigen Patienten/innen die Wirksamkeit von Lipidinfusionen mit einem hohen omega-3-Fettsäuren-Anteil beschreiben, allerdings gibt es derzeit noch keine weiteren konkreten medikamentösen Therapieansätze zur Immunregulation. Ziel dieser Doktorarbeit war es, einen Beitrag zum besseren Verständnis der Pathophysiologie des ARDS zu leisten und die Wirksamkeit von Derivaten der omega-3- Fettsäure zu untersuchen. Der ChemR23-Rezeptor ist ein multifunktioneller Rezeptor, der je nach Interaktion divergierende, bisher noch nicht ganz geklärte Signaltransduktionswege initialisiert. Unter anderem ist er für die „chemokinvermittelte Chemotaxis“ mitverantwortlich, indem er in der initialen Inflammationsphase die Transmigration von Leukozyten zu subendothelialen Entzündungsherden moduliert. In der Resolutionsphase kommt es über den ChemR23-Rezeptor zu einer gehemmten Zytokinexpression mit einer antiinflammatorischen Wirkung. Bei einem Defekt dieses Genes wird daher davon ausgegangen, dass es zu einer verminderten Transmigration von Leukozyten kommt und zu einer verbesserten Resolution von Entzündungsherden. In dieser Arbeit wurde in der Wildtyp- und ChemR23-KO-Maus ARDS mittels Gabe von Lipopolysacchariden (LPS) induziert und die immunmodulatorischen Effekte von Resolvin E1, einem Derivat der mehrfach ungesättigten omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (18R-HEPE), untersucht. Für uns relevant war die Fragestellung, ob durch die Gabe der Resolvin-Vorstufe 18R-HEPE eine verbesserte Resolution der Entzündungsprozesse in beiden Mausgruppen erfolgt und ob 18R-HEPE einen Effekt auf Apoptose und Nekrose von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen ausübt. Hierfür wurden durchflusszytometrisch die leukozytären Zellzahlen in der Lunge und in der bronchoalveolären Lavage bestimmt. Tatsächlich wurden, abgesehen von der bereits bekannten LPS-induzierten Leukozytenmigration, Effekte durch die Applikation von 18R-HEPE beobachtet. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Wirkung auf die immunmodulatorischen Eigenschaften von Resolvin E1 zurückzuführen sind und die Auflösung der Entzündungsprozesse bzw. die Rückkehr zur Gewebshomöostase begünstigen. Inwieweit man die gemessenen Effekte gezielt therapeutisch einsetzen kann, muss durch weitere grundlegende Untersuchungen bestätigt werden.