In der vorliegenden Arbeit wurden die epigenetischen Veränderungen der Tumorsuppressorgene RASSF1A, CDKN2A und PTEN und die virale Präsenz der Polyomaviren MCPyV und SV40 in den neuroendokrinen Tumorentitäten des malignen Melanoms, des kleinzelligen Lungenkarzinoms und des Merkelzellkarzinoms untersucht. Darüber hinaus wurden die Auswirkungen endo- (&
#916;DNMT3b4 und IL-6) und exogener (UV-B Licht, virale Infektion) Faktoren auf Melanom-Zellen, normale humane Melanocyten und Keratinocyten auf den Methylierungsstatus ermittelt. Der Merkelzellpolyomavirus wurde in 92% (p <
0,001) aller Merkelzellkarzinome detektiert. Im kleinzelligen Lungenkarzinom und malignem Melanom konnte der Virus zu je 40% (SCLC: p = 0,01; MM: p = 0,001) der Tumore gefunden werden. Der SV40 Virus konnte in keiner Probe diagnostiziert werden. Die Promotormethylierung von RASSF1A betrug im malignen Melanom 12% (p = 0,033). Im Merkelzellkarzinom war sie hoch (51%; p <
0,001) und im kleinzelligen Lungenkarzinom sehr hoch (94%; p <
0,001). Die Promotormethylierung von CDKN2A war im Vergleich zum Vergleichskontroll-Gewebe im kleinzelligen Lungenkarzinom signifikant erhöht (56%; p = 0,006). Das Tumorsuppressorgen PTEN wies im malignen Melanom eine hohe Promotormethylierung (60%; p <
0,001) auf. Insgesamt wurde keine Korrelation zwischen der viralen Präsenz und einer Hypermethylierung gefunden. Im maligen Melanom wurde PTEN als signifikanter unabhängiger Prognosefaktor für die Überlebenswahrscheinlichkeit identifiziert. Darüber hinaus wurde im malignen Melanom eine Korrelation zwischen der Hypermethylierung von PTEN und einer starken basophilen Degeneration (p = 0,011) sowie mit einer sonnenexponierten Lokalisierung der Tumore (p = 0,043) gefunden. Die Sterblichkeit von Patienten mit einem methylierten PTEN Promotor ist um 75% erhöht (p = 0,014). Diese Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass im malignen Melanom eine Methylierung des PTEN Promotors durch UV Strahlung herbeigeführt werden kann. Diese These wurde durch eine Bestrahlung von Keratinocyten mit UV-B Licht in vitro überprüft. Durch diese UV-B Licht Exposition konnte ein Anstieg der Expression der Methyltransferase DNMT1 und von IL-6 sowie eine vorübergehende Verringerung der Expression der Methyltransferasen DNMT3a und DNMT3b detektiert werden, jedoch konnte keine Promotormethylierung von RASSF1 und PTEN induziert werden. Da bekannt ist, dass IL-6 in der Lage ist die Expression der Methyltransferasen zu regulieren, wurden normale humane Melanocyten und Melanom-Zellen exogen mit IL-6 supplementiert. Durch diese Supplementierung wurde keine Promotormethylierung ausgelöst. Diese Resultate deuten an, dass UV Licht in vivo eine über IL-6 induzierte Promotormethylierung auslöst und damit einen Einfluss auf die Karzinogenese von Hautkrebsentitäten hat.
Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
