Expression und Funktion des Transforming Growth Factor (TGF)-beta1 Zielgens LMCD-1 in pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen bei pulmonal-arterieller Hypertonie
Die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) ist eine seltene, aber durch die Entwicklung eines Cor pulmonale schwere Erkrankung mit häufig letalem Ausgang. Vasokonstriktion, Gefäßrarefizierung, Thrombosierung und struktureller Gefäßumbau sind die charakteristischen Merkmale der PAH und führen zu einem gesteigerten Lungengefäßwiderstand mit Erhöhung des pulmonal-arteriellen Drucks und daraus resultierender chronischer Belastung des rechten Ventrikels. Die vaskuläre Remodellierung mit Hypertrophie der Tunica media der kleinen pulmonalen Arterien in der PAH ist gekennzeichnet durch Proliferation, Migration und Veränderung des Phänotyps der pulmonal-arteriellen glatten Muskelzellen (PASMC). Die Identifikation von Mutationen im Gen für den bone morphogenetic protein receptor (BMPR)-2 in der familiären und idiopathischen pulmonal-arteriellen Hypertonie (IPAH/FPAH), sowie in der Sequenz des activin receptor-like kinase (ALK)-1 Rezeptors Gens bei sekundären Formen der PAH weisen auf eine zentrale Funktion der TGF-beta Superfamilie in der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase und in der Pathogenese der PAH hin. Das Ziel der Arbeit war die Charakterisierung der Funktion von LMCD-1, als ein neu identifiziertes TGF-beta1 Zielgen, in primären humanen PASMC mit Relevanz in der PAH, sowie die Untersuchung der LMCD-1-Expression in Patienten mit IPAH.LIM and cysteine rich domains (LMCD)-1 ist ein LIM Domänen Protein und konnte als ein neues Zielgen der TGF-beta1 Signalkaskade identifiziert werden. TGF-beta1 fördert die Expression von LMCD-1-mRNA, als auch die Synthese von LMCD-1-Protein in humanen primären PASMC, gemessen mit quantitativer PCR und Western Blot. Weitere in vitro Experimente mit siRNA zeigten, dass LMCD-1 Differenzierung und Migration von PASMC reguliert, angezeigt durch die Regulation von alpha-SMA, SM22 und CNN1. Darüber hinaus demonstrierten weitere in vitro Experimente, dass LMCD-1 die TGF-beta1 Signalkaskade in PASMC negativ reguliert. In humanen Lungenschnitten gesunder Donoren, sowie von Patienten mit PAH konnte LMCD-1-Protein mittels immunohistochemischer Verfahren eindeutig in PASMC im Gesunden, als auch in der PAH identifiziert werden. Damit ist LMCD-1 ein neues TGF-beta1 Zielgen in PASMC, das die Differenzierung und Migration, sowie die TGF-beta1 Signaltransduktion in PAH kontrolliert und potentiell zu den strukturellen Gefäßveränderungen der PAH beitragen könnte.
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