Experimentelle Immunmodulation durch den Einsatz synthetischer Toll-like Rezeptor7- und 7/8-Liganden
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Zusammenfassung
Dendritische Zellen stellen eine wichtige Gruppe von APC´s dar, die sowohl das angeborene wie auch das erworbene Immunsystem beeinflussen. Synthetische Imidazoquinolinderivate, zu denen auch R848 zählt, werden in klinischen Untersuchungen auf ihre Wirksamkeit hin getestet, die Immunantwort zu beeinflussen.Von R848 ist bekannt, dass es die MoDC-Differenzierung und -Reifung beeinflusst, aber die Rolle der vermittelnden TLR´s (TLR7 und TLR8) ist noch nicht genauer untersucht worden.Um den Einfluss von TLR7 und TLR8 auf die Differenzierung und Reifung konventioneller MoDC´s zu untersuchen wurden MoDC´s mit dem TLR7/8-Liganden R848, mit spezifischen TLR7-Liganden (Gardiquimod und Loxoribine) und mit veschiedenen inhibitorischen ODN´s (iODN 2088, iODN 20958 und iODN 20959) behandelt.In vitro generierte MoDC´s, die mit dem synthetischen Imidazoquinolinderivat R848 stimuliert wurden, zeigten dosisabhängig eine modifizierte DC-Differenzierung. Bei den spezifischen TLR7-Liganden hingegen konnten keine Wirkungen, die sich in der analysierten CD14- und CD1a-Expression bemerkbar machten, nachgewiesen werden.Die Kostimulation mit den verschiedenen iODN´s bestätigte die Annahme, dass die veränderte MoDC-Differenzierung und -Reifung auf einer TLR8-Aktivierung beruht, da nur die TLR8 inhibitorischen iODN´s 2088 und 20959 die R848-Effekte aufheben konnten.Des Weiteren exprimierten R848-DC´s einen höheren Anteil der T-Zell kostimulatorischen Moleküle CD40, CD83, CD86 und HLA-DR im Vergleich zu konventionellen MoDC´s und mit TLR7-Liganden stimulierten MoDC´s. R848-DC´s führten zu einer stärkeren allogenen CD4+ und CD8+ T-Zellproliferation im Vergleich zu konventionellen MoDC´s.R848-DC´s produzierten nach einer weiteren Stimulation ein immunregulatorisches Zytokinprofil.So stellen R848-DC´s möglicherweise eine distinkte dendritische Zellpopulation dar, die auch regulatorische Funktionen ausüben können.Die selektive Stimulation von MoDC´s in der Gegenwart von GM-CSF/IL-4 über TLR8 führt zu einer Veränderung der Immunantwort auf zwei Ebenen; zum einen durch die Modifizierung der DC-Differenzierung, und zum anderen durch die gesteigerte Reifung und möglicherweise die Ausübung einer regulatorischen Funktion dieser Zellen.Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über die Rolle des TLR8 und können außerdem dazu beitragen in Zukunft TLR-gestützte Immuntherapien zu entwickeln.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : VVB Laufersweiler