Die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase wird im erster Linie von dem Polypeptidhormon Insulin gesteuert. Durch Bindung von Insulin an den Insulinrezeptor wird die Insulinsignalkaskade aktiviert und somit die Translokation des Glukosetransporters GLUT4 zur Plasmamembran reguliert. Dort vermittelt GLUT4 die Aufnahme von Glukose in die Zelle. Diese Translokation geschieht über ein Aktinfilament-Netzwerk, das sich nach Insulinstimulus aus Aktinfilamenten umbildet. Es gilt als erwiesen, dass Metaboliten der 12/15-Lipoxygenase an der Regulation dieses Netzwerkes beteiligt sind und somit Einfluss auf den Transport von GLUT4 zur Plasmamembran und damit auf die Glukoseaufnahme haben. In Untersuchungen konnte eine vollständige Hemmung der Glukoseaufnahme in Kardiomyozyten, die mit einem Lipoxygenase-Inhibitor behandelt wurden, festgestellt werden. Aufgrund dieser Daten sollte die Funktion der 12/15-Lipoxygenase in einem Knockoutmodell näher charakterisiert werden.
In der vorliegenden Arbeit konnte keine veränderte GLUT4-Expression festgestellt werden. Die Akt-Expression war lediglich im Skelettmuskel der männlichenAlox15-Knockout-Tiere signifikant vermindert Die Phosphorylierung der Akt nach Insulinstimulus war in Herz und Skelettmuskel der Knockout-Tiere bei beiden Geschlechtern unverändert. In beiden Geweben der Alox15-Knockout-Tiere konnte keine veränderte GSK3alpha- oder -beta-Expression festgestellt werden. Die Phosphorylierung der beiden Isoformen nach Insulinstimulus war ebenfalls unverändert. Aufgrund der vorliegenden Ergebnisse hat der Verlust der 12/15-Lipoxygenase keinen Einfluss auf den GLUT4-Gehalt. Die Insulinsignalkaskade wird ebenfalls nicht beeinflusst. Eine Aussage über eine veränderte GLUT4-Translokation kann anhand dieser Daten nicht gemacht werden. Um eine Störung durch den Verlust des Enzyms genauer feststellen zu können, müsste das Aktinfilament-Netzwerk und die GLUT4-Translokation in den Knockout-Tieren näher untersucht werden.
Die Insulinresistenz ist die erste pathologische Störung, die bei der Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 auftritt. Durch eine verminderte Wirkung des Insulins in den insulinsensitiven Geweben (Skelettmuskel, Leber, Fettgewebe, Herz), kommt es zu einer verminderten Aufnahme von Glukose in die Zelle und damit zu einem erhöhten Blutglukosespiegel. Umgekehrt kann aber auch eine Störung der GLUT4-Translokation eine Insulinresistenz auslösen. In der vorliegenden Arbeit sollten deshalb die Knockout-Tiere auch in Hinblick auf die Entwicklung einer Insulinresistenz untersucht werden.
Es konnten keine veränderten Plasmaglukosespiegel bei den Alox15-Knockout-Tieren nachgewiesen werden. Auch nach Insulinstimulus kam es bei der Knockout-Maus zu einem physiologischen Abfall des Plasmaglukosespiegels. Die GLUT4-Expression sowie die Expression und Phosphorylierung der Signalelemente Akt und GSK3 waren unverändert (s.o.). Lediglich die Akt-Expression im Skelettmuskel der männlichen Tiere war signifikant vermindert.
Aufgrund dieser Daten haben die Knockout-Tiere keine Insulinresistenz entwickelt.Die verminderte Akt-Expression gibt ebenfalls keinen Hinweis auf eine Insulinresistenz. Um diese Daten abzusichern, sollten weitere Untersuchungen vorgenommen werden.
Anhand der vorliegenden Ergebnisse ist davon auszugehen, dass in den Alox15-Knockout-Tieren spezifische Kompensationsmechanismen aktiviert wurden, die die Entwicklung einer Insulinresistenz verhindert haben. Weitere Untersuchungen dieser Mechanismen müssten durchgeführt werden.
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