Untersuchungen zur Beteiligung von NADPH-Oxidasen und reaktiven Sauerstoffspezies an den Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Untersuchungen zur Beteiligung von NADPH-Oxidasen und reaktiven Sauerstoffspezies an den Mechanismen der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion im isolierten Organmodell

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2002

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http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12573

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Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) dient der Anpassung der Perfusions- an die Ventilationsbedingungen in der Lunge undsorgt für die Optimierung der arteriellen Oxygenierung und Minimierung des pulmonalen Shuntflusses. Trotz der bereits 1946 erfolgtenBeschreibung dieses essentiellen Mechanismus durch VON EULER und LILJESTRAND ist bis heute die Natur des Sauerstoffsensors unddes Signaltransduktionsmechanismus, der letztendlich zur pulmonalen Vasokonstriktion führt, nur zu geringen Teilen geklärt. ZurUntersuchung des Sauerstoffsensor- und Transduktionsmechanismus der HPV diente das etablierte Modell der isolierten, blutfreiperfundierten und artifiziell ventilierten Kaninchenlunge. Die Zielsetzungen der vorliegenden Arbeit waren: 1. Die Evaluierung der Bedeutung einer NADPH-Oxidase für die Regulation der HPV in intakten Kaninchenlungen. Vorausgehende Untersuchungen zu dieser Fragestellung ergaben positive Befunde, basierten jedoch nur auf den Ergebnissen zu einemeinzigen Hemmstoff einer NADPH-Oxidase, Diphenyleneiodonium (DPI). In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals ein strukturell von DPIunabhängiger Hemmstoff einer NAD(P)H-Oxidase hinsichtlich seiner Wirkung auf die HPV mit Erfolg am Lungenmodell erprobt. AEBSFhemmte die HPV an der isolierten Kaninchenlunge spezifisch im Vergleich zu nicht-hypoxie-induzierten Vasokonstriktionen, ausgelöstdurch das Thromboxan-Mimetikum U46619. Es konnte also das Konzept einer NADPH-Oxidase als zentrales Element imSauerstoffsensor- oder Signaltransduktions-mechanismus unterstützt werden. 2. Die Evaluierung der Funktion reaktiver Sauerstoffspezies für die Regulation der HPV im intakten Organ. Die Ergebnisse der auf dem Feld der Sauerstoffsensoren und O2-abhängigen Regulation tätigen Arbeitsgruppen brachten bisher imwesentlichen zwei sich widersprechende Konzepte der Regulation der HPV durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) hervor. Das erste Konzept der ROS-abhängigen tonischen normoxischen Vasodilatation basiert auf einer dauerhaften H2O2-vermitteltencGMP-Bildung unter normoxischen Bedingungen. Dieser Theorie folgend nimmt unter Hypoxie die ROS-Produktion ab, konsekutiv sinkenH2O2- und vasodilatatorisch wirkende cGMP-Konzentrationen und es kommt zur Vasokonstriktion. Das zweite Konzept postuliert einen gegensinnigen Verlauf von alveolärer Sauerstoffkonzentration und ROS-Konzentration. Eine Hypoxieführt demnach zum Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies in für die HPV-Regulation wichtigen Zellkompartimenten. DieseSauerstoffradikale führen durch einen noch nicht verstandenen Mechanismus zur hypoxischen Vasokonstriktion. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit unterstützen das zweite Konzept. Superoxiddismutase (SOD) katalysiert die Reaktion von O2o- zuH2O2. Mit Triethylentetraamin (TETA), ein Hemmstoff der SOD, gelang es, spezifisch und dosisabhängig die HPV in der intaktenKaninchenlunge zu inhibieren. TETA verursachte jedoch keine Vasokonstriktion unter normoxischen Bedingungen. Dies steht ebenfalls inEinklang mit dem Konzept des Anstiegs von H2O2 unter Hypoxie als Stimulus für die HPV, denn bei gesteigerter Radikal- und konsekutiverH2O2-Bildung unter Hypoxie als Stimulus der HPV sollte eine Erniedrigung der H2O2-Menge durch Inhibition der H2O2-Generierung (durchden SOD-Hemmstoff TETA) eine HPV verhindern, jedoch nicht zu einer HPV-Imitation führen. Zusammenfassend kann aufgrund der Daten der vorliegenden Arbeit postuliert werden, dass eine NADPH-Oxidase in den Mechanismusdes Sauerstoffsensoring oder in der Signaltransduktion der HPV involviert ist. Die Ergebnisse stützen weiterhin die Hypothese eineshypoxisch induzierten O2o-- und konsekutiven H2O2-Anstiegs in für die HPV essentiellen Zellkompartimenten als wesentlichen Schritt in derSignaltransduktion der hypoxisch induzierten Vasokonstriktion der Lunge.

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