Langzeitbeobachtung der Therapie mit inhalativem Treprostinil bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie

Abstract

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist bis zum heutige Tage immer noch eine schwere und lebensbedrohliche Erkrankung. Sie zeichnet sich durch progressive Erhöhung des pulmonalen Gefäßwiderstandes aus und führt damit zu Umbauprozessen, dem sogenannten Remodeling der Lungengefäßwände, zur fortschreitenden Dyspnoe, massiver Leistungseinschränkung und oft zum Tode auf Grund von Rechtsherzversagen. Die drei wichtigsten Signalwege dieser pathologischen Umbauprozesse stellen auch gleichzeitig die wichtigsten medikamentösen Therapieansätze dar. Dazu zählen Endothelin-1 (ET-1), Stickstoffmonoxid (NO) und Prostazykline. In vielen Mono- und wenigen Kombinationstherapie-Studien konnten Verbesserungen des Überlebens, der Hämodynamik und der kardialen Leistungsfähigkeit gezeigt werden. Bedauerlicherweise waren diese Ergebnisse und Studien oft nur von kurzer Dauer. An diesen Punkten möchte die nachfolgende Studie ansetzen.In der vorliegenden Studie handelt es sich um eine Langzeitbeobachtung mit dem Prostazyklinanalogon Treprostinil bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie (PAH), wobei die meisten entweder den Endothelin-Rezeptor-Antagonisten Bosentan oder den Phosphodiesterase-Inhibitor Sildenafil als Basismedikation der PAH einnahmen. Es wurden insgesamt 26 Patienten, davon 13 über 18 Monate und weitere 13 über einen Zeitraum von 36 Monaten beobachtet. Als primäre Endpunkte wurde das Überleben und die Entwicklung der Wegstrecke des Sechs-Minuten-Gehtestes über die jeweiligen Zeiträume untersucht. Sekundäre Parameter waren die Entwicklung der NYHA-Klasse, Lungenfunktionsparameter wie die Ein-Sekundenausatmungskapazität (FEV1), FEV1 in Bezug auf die Vitalkapazität (VC), Residualvolumen (RV), Vitalkapazität, Sauerstoffpartialdruck (p02) und Laborparameter wie Hämoglobin, Leukozytenzahl, Creatinin und GOT, CRP und BNP im Verlauf. Das mittlere Alter lag bei 51,8 Jahren (18-72), 88 % der Teilnehmer waren weiblich, 62 % hatten die Diagnose IPAH, 7,5 % HIV-PAH, 7,5 % CREST-PAH und 23 % andere Ursachen der pulmonalen Hypertonie (PH). Darüberhinaus hatten 92 % die NYHA-Klasse III und einen mittleren Sechs-Minuten-Gehtest von 352 m (±20 SEM). Als zusätzliche PAH-Therapie hatten in T005 8,3 % Bosentan und 50 % Sildenafil und in T001 33,3 % Bosentan und 58,3 % Sildenafil erhalten.Das Überleben lag in der T001-Studie nach 18 Monaten bei 100 %. Die Teilnehmer von T005 hatten eine Ein-, Zwei- und Drei-Jahresüberlebensrate von 92 %, 85 % und 68 %. Die mittlere Medikamentendosis lag bei T001 bei 6,4 AZ ±1,5 SD (=38,4 µg ± 9 µg SD) und bei T005 bei 4,9 AZ ±0,3 SD (=24,5 µg ± 1,65 µg SD), viermal täglich. Eine mittlere Veränderung im Sechs-Minuten-Gehtest von +51 m, +38 m und +21 m wurde zum Zeitpunkt von 6, 12 und 18 Monaten bei TRIUMPH 001 festgestellt. In T005 lag die mittlere 6MWT-Differenzstrecke bei +43 m, +38 m, +9 m,+ 21 m, + 19 m und 15 m bei 6, 12, 18, 24, 30 und 36 Monaten. Die Entwicklung der NYHA-Klassen verbesserte sich in T001 bei 23-55 % der Probanden, blieb konstant bei 30-54 % und verschlechtere sich bei 10-23 %. In der T005-Studie zeigte sich eine Verbesserung bei 8-38 %, Konstanz bei 58-83 % und Verschlechterung bei 9-17 % der Teilnehmer.Bei den Lungenfunktionsparametern zeigten sich mittlere Werte im Verlauf für die Ein-Sekundenkapazität in T001 von 1,97-2,36 l, in T005 von 1,71-1,95 l, bei der Ein-Sekundenausatmungs-Kapazität in Bezug auf die Vitalkapazität in T001 72-76 %, in T005 von 70-78 %, beim Residualvolumen in T001 von 2,4-2,7 l, in T005 von 1,9-2,3 l und im Bereich der Vitalkapazität in T001 von 2,9-3,1 l und in T005 mittlere Werte von 2,4-2,7 l. Im Bereich der gemessenen Laborwerte ergaben sich Mittelwerte für Hämoglobin in T001 von 140-147 g/l, in T005 von 140-147 g/l, für die Leukozytenzahl in T001 von 7,42-8,93 giga/l, in T005 von 7,1-8,3 giga/l, für Creatinin in T001 1,2-1,4 mg/dl, in T005 1,0-1,1 mg/dl, für GOT in T001 von 24-38 U/l, in T005 von 34-50 U/l und CRP in T001 von 4,3-7,8 mg/l, in T005 von 5,7-9,0 mg/l. Beim BNP zeigten sich mittlere Differenzwerte in T001 vom -30 ng/l bis -81 ng/l im Verlauf.Die häufigsten Nebenwirkungen waren Husten (58 %), Schwindel (50 %), Ödeme (50%), Kopfschmerzen (35 %) und Übelkeit (35 %) und entsprachen damit den allgemein bekannten Vorkommnissen bei anderen Prostzyklintherapien.Aus der vorliegende Studie lässt sich ableiten, dass inhalatives Treprostinil bei den gemessenen Lungenfunktionsparametern: Ein-Sekundenausatmungskapazität, Ein-Sekundenausatmungskapazität in Bezug auf die Vitalkapazität, Residualvolumen und Vitalkapazität und den gemessenen Laborparameter: Hämoglobin, Leukozytenzahl, Creatinin und GOT, CRP und BNP keine signifikante Veränderung bewirkt (p<0,05), bei einigen Patienten hämodynamische Parameter, wie den Sechs-Minuten-Gehtest und die NYHA-Klasse zu verbessern vermag und als sinnvolle Ergänzung im Rahmen einer Zweit- oder Drittmedikation in der PAH-Stufentherapie eingesetzt werden könnte. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe and life-threatening disease until present day. It is characterized by a progressive increase of the pulmonary vascular resistance which leads to rearrangement processes, so-called ´remodeling´, of the pulmonary vessel walls, progressing dyspnoea, massive limitations in performance and often to right-heart-failure-related death. The three most important signaling pathways of these pathologic rearrangement processes form at the same time the most important approach to medicamentous therapy. Among these are endothelin-1 (ET-1), nitrogen monoxide (NO) and prostacyclins. Many mono- and few combination therapy-studies were able to point out improvements in survivability, hemodynamics and cardial performance. Unfortunately, these results and studies were brief, which marks the point the following study is going to address.The study at-hand deals with a long-time-survey with prostacyclin analogue treprostinil of patients who suffer from pulmonary arterial hypertension that featured either the endothelin receptor antagonist bosentan or the phosphodiesterase inhibitor sildenafil as the basic medication of PAH. Overall, 26 patients were observed, of whom 13 were observed for 18 months and another 13 were observed for 36 months. As primary endpoints, survival and the development of six minute walk test have been studied for the different periods of time, respectively. Secondary parameters were the development of the NYHA-class, lung functions (FEV1, FEV1%VC, RV, VC, pO2) and laboratory parameters ( Hb, Leukos, Creatinin, GOT, CRP, BNP) during the course of the study.The average age was 51,8 years (18-72), 88 % of the participants were females, 62 % were diagnosed with IPAH, 7,5 % with HIV-PAH, 7,5 % with CREST-PAH and 23 % with different causes for PAH. Moreover, 92 % were classified NYHA-class III and had a 6WMT of 352 m (±20 SEM). As an additional PAH-therapy, in T005 8,3 % received bosentan and 50 % sildenafil and in T001, 33,3 % received bosentan and 58,3 % sildenafil.The survivability within T001 was at 100 % after 18 months. The participants of T005 had a one-, two-, and three-year-survivability of 92 %, 85 %, and 68 %, respectively. The average medication dose in T001 consisted of 6,4 AZ ±1,5 SD (=38,4 myg ± 9 myg SD) and in T005 of 4,9 AZ ±0,3 SD (=24,5 myg±1,65 myg SD), four times a day. An average change of the 6MWT of +51 m, +38 m, and +21 m has been measured for TRUMPH 001 after 6, 12 and 18 months, respectively. In T005, the average difference of the 6MWT was at +43 m, +38 m, +9 m,+ 21 m, +19 m and 15 m after 6, 12, 18, 24, 30 and 36 months, respectively. The development of the NYHA-classes improved for 23-55 % in T001, remained constant for 30-54 % and worsened for 10-23 % of the participants.In T005, an improvement was observed for 8-38 %, constancy for 58-83 % and a decline for 9-17 % of the participants. Regarding the lung-function-parameters, the mean values during the respective course of each of the studies were 1,97 to 2,36 l FEV1 during T001, 1,71 to 1,95 l FEV1 during T005, 72 to 76 % FEV1%VC during T001, 70 to 78 % FEV1%VC during T005, 2,4 to 2,7 l RV during T001, 1,9 to 2,3 l RV during T005, 2,9 to 3,1 l VC during T001 and 2,4 to 2,7 l VC during T005.For the measured laboratory parameters, mean values of 140 to 147 g/l Hb during T001, 140 to 147 g/l Hb during T005, 7,42 to 8,93 giga/l Leukos during T001, 7,1 to 8,3 giga/l Leukos during T005, 1,2 to 1,4 mg/dl Creatinin during T001, 1,0 to 1,1 mg/dl Creatinin during T005, 24 to 38 U/l GOT during T001, 34 to 50 U/l GOT during T005, 4,3 to 7,8 mg/l CRP during T001 and 5,7 to 9,0 mg/l CRP during T005 were received. The BNP showed mean difference values of -30 to -81 ng/l during the course of T001.The most common side effects were cought (58 %), vertigo (50 %), edema (50 %), headache (35 %) and nausea (35 %) and therefore corresponded with the generally known appearances of other prostacyclin-therapies.With the help of the study at-hand, one can deduce that inhaled treprostinil does not lead to significant changes (p<0,05) of the herein examined lung-function-parameters FEV1, FEV1%VC, RV and VC as well as the measured laboratory parameters Hb, Leukos, Creatinin, GOT, CRP and BNP. However, treprostinil increased hemodynamic parameters like the 6MWT and the NYHA-class of some patients and therefore could be used as reasonable addition in the context of a second- and third-medication in progressive PAH-therapy.